Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

CORRECTION OF THE METABOLIC RATE IN PERIMENOPAUSE OF JOINT APPLICATION OF HORMONE REPLACEMENT THERAPY AND URSOFALK

Gavrilova N.P. 1 Tatarova N.A. 1
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Цель исследования: разработать программу ведения пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом (ММС) и холестазом, выявить эффективность «Фемостона» в сочетании «Урсофальком». Материалы и методы: под наблюдением находилась 71 женщина с климактерическим синдромом, ожирением и холестазом; проводилось комплексное клиническое и лабораторное обследование, измерение модифицированного менопаузального индекса (ММИ) до лечения и спустя 6 месяцев. Результаты: получены позитивные изменения нейроциркуляторых симптомов, липидного спектра, статистически значимое снижение уровня трансаминаз и ММИ, показатели коагулограммы остались практически неизменными. Заключение: «Фемостон» иУ»рсофальк» положительно воздействуют на проявления климактерического синдрома, нормализуют липидный профиль, оказывая позитивное влияние на гепатобилиарную систему. Целесооборазно назначать эти препараты пациенткам с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом.
Research objective: Development of a program of follow-up for women with menopausal metabolic syndrome (MMS) and cholestasis; determination of the effectiveness of the Femoston in combination with Ursofalk. Materials and Methods: 71 women with climacteric syndrome, obesity and cholestasis were under observation; a comprehensive clinical and laboratory examination was carried out, measurement of modified menopausal index (MMI) before treatment and after 6 months. The results: Positive changes in neurocirculation symptoms and lipid profile were obtained, a statistically significant reduction in transaminases and MMI, the coagulation parameters remained virtually unchanged. Conclusion: The Femoston and Ursofalk positively influence the climacteric syndrome; normalize lipid profile, having positive influence on the hepatobiliary system. It is appropriate to prescribe this medicine to the patients with menopausal metabolic syndrome and cholestasis.
menopausal metabolic syndrome
Femoston
Ursofalk
1. Tarasova M. A., Yarmolinskaya M. I. Printsipy individualnogo vybora gormonalnoi samestitelnoi therapii v peri- ipostmenopause.St. Petersburg, N-L Publ., 2011. pp. 5–6.
2. Repina M. A., Kusmina-Krutetskaya S. R. Metabolicheskii syndrome u zhenschin: methodicheskierekomendazii. St. Petersburg, N-L Publ., 2011. pp. 6–7.
3. Spencer C.P., Godsland I.F., Stevenson J.C. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecological Endocrinology 1997; 11(5): pp. 341–355.
4. Mamedov M.N., Oganov R.G. Kardiologiia, 2004, no. 9. p. 15.
5. Kuznezova I.V., Yakokutova M.V. Ginekologia – Gynecology, 2006, Vol. 8, no. 5–6. p. 3.
6. Grigoryan O.R., Andreeva E.N. Ginekologia – Gynecology, 2011, Vol. 13, no. 3. p. 4–7.
7. Trigatti B.L., Krieger M., Rigotti A. Influence of the HDL receptor SRB-1 on lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Arterioscler Tromb Vasс Biol 2003; 23: 1732–8.
8. Jansen H., Verhoeven A.J.M., Sijbrands J.G. Hepatic lipase: a pro- or anti-atherogenic protein? Lipid Research 2002; 43: 1352–62.
9. Yasui T., Umino Y., Takikawa M. et al. Effects of postmenopausal hormone therapy every day and every other day on lipid levels according to difference in body mass index. Menopause 2005; 12 (2): 223–31.
10. Belyakov N.A., Seidova G.B., Chubrieva S.Y., Glukhov N.V. Metabolicheskiisyndrome u zhenschin. St. Petersburg, SPbMAPOPubl., 2005. рр. 274.
11. Tkachenko E.I., Uspenskii Y.P., Belousova L.N., Petrenko V.V. Experimentalnaya i klinicheskayagastroenterologiya, 2008, no. 2. pp. 92–96.
12. Seliverstov P.V., Skvortstova T.E., Safronenkova I.G. Vestnik Sankt Peterburgsk oimeditsinskoi akademiiimeni I.I. Mechnikova, 2009, no. 1 (30).
13. Gabesaz G. Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterole-mia treatment: a prospective clinical trial. Revista clinics espancla (Rev ClinEsp) (Spain). 2004. Dec.; Vol 204 (issue 12): pp. 632–S.
14. Simanenkov V.I., Sablin O.A., Lutaenko E.A., Ilchishina T.A. Gastroenterologiya Sankt Peterburga, 2010, no. 2–3. pp. 23–26.

Организм женщины и ее репродуктивная система в частности подобны цветку: они последовательно проходят разные периоды: от становления и полного развития до постепенного и неуклонного увядания. К сожалению, старение является неизбежным биологическим процессом. В современном мире важность роли женщины уже никто не оспаривает, в связи с этим особенно остро встает вопрос о качестве ее жизни во все возрастные периоды. Общемировые статистические данные констатируют увеличение продолжительности жизни современной женщины, следовательно, треть своей жизни она проводит в пери- и постменопаузе. В последние годы было проведено немало исследований, посвященных качеству жизни женщин в перименопаузальном периоде. Исследование физиологического старения женщин остается актуальной проблемой. Это связано и с увеличением продолжительности жизни, и с активной социальной позицией женщины в обществе, а также с увеличением числа климактерических расстройств, их разнообразными проявлениями [1]. К одному из них относиться менопаузальный метаболический синдром (ММС) [2]. Этот термин вошел в употребление с 1997 г., когда на основании анализа работ, посвященных влиянию менопаузы и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на инсулинорезистентность, показатели углеводного и липидного обмена, систему гомеостаза, распределение жировой ткани, Spencer и соавторы предложили выделить менопаузальный метаболический синдром как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца, в основе которого лежит дефицит эстрогенов [3]. Метаболический синдром в последние годы привлекает пристальное внимание эндокринологов, гинекологов, кардиологов, врачей общей практики. Это обусловлено в первую очередь широким распространением данного симптомокомплекса в популяции – от 10,6 % в Китае до 24 % в США [4]. Этиопатогенетическим методом лечения климактерических нарушений в перименопаузе является назначение ЗГТ. Сопутствующая патология, возникающая в этот период жизни женщины, не является противопоказанием к назначению ЗГТ. Основной принцип назначения ЗГТ заключается в индивидуальном подборе средств и дозировки препаратов [5].

Гормональный фон женского организма не является постоянной величиной, оказывая влияние не только на органы-мишени, но и на желудочно-кишечный тракт. Беременность, лактация, прием пероральных контрацептивов и ЗГТ напрямую воздействуют на желчный пузырь и желчевыводящие пути, приводя к снижению их перистальтики, способствуя застою желчи и дальнейшему камнеобразованию. Женщины с нарушением обмена жиров и/или углеводов, с развившимся менопаузальным метаболическим синдромом, с застойными явлениями в желчном пузыре, исключаются из протоколов коррекции климактерических нарушений. Как правило, это связано с относительными или абсолютными противопоказаниями, а также с предубеждением, что препараты для ЗГТ провоцируют дальнейшее нарушение обмена веществ, в частности, ожирение, в то время как грамотно подобранная комплексная терапия способна оказать положительный эффект [6].

Лекарственные средства для ЗГТ, принимаемые перорально, непосредственно воздействуют на липидный спектр крови: проходя первичный пассаж через печень, они оказывают положительное влияние на синтез белкового компонента липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что приводит к снижению коэффициента атерогенности (КА) [7, 8]. Однако они же увеличивают уровень триглицеридов в сыворотке крови [9, 10]. Для нивелирования негативных эффектов на липидный спектр крови, вызванных как дефицитом эстрогенов, так и применением ЗГТ в последние годы стали использоваться лекарственные средства на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [11]. УДХК представляет собой гидрофильную желчную кислоту, которая является естественным компонентом желчи человека и поэтому не обладает цитологической токсичностью. Первоначально УДХК использовалась для медикаментозного литолиза и в лечении рефлюкс-эзофагита.Однако в ходе исследований последних лет было доказано, что на фоне приема УДХК происходит снижение уровня общего холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови [12]. В исследовании Gabezas Gelabert R. (2004) была показана высокая эффективность комбинированного применения УДХК и статинов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией [13].

Учитывая опыт эффективного применения УДХК в терапии нарушений липидного обмена, логично назначать препараты УДХК в комбинации с ЗГТ в качествекомплексной терапии проявлений климактерического синдрома и менопаузального метаболического синдрома.

Поднимая вопрос об индивидуальном подходе к назначению ЗГТ, стоит вспомнить, что женщинам с заболеваниями желчевыводящих путей, как правило, не назначают эстрогенсодержащие препараты, тем самым большая группа пациентов страдает от проявлений климактерического синдрома, не получая надлежащую коррекцию. Это убеждение основано на описанных в литературе данных о повышении концентрации холестерина в желчи и его преципитации, повышении литогенности желчи путем ингибирования синтеза желчных кислот [14]. Из вышеприведенного следует, что терапией выбора у пациентов с менопаузальным метаболическим синдромом, страдающим холестазом, или сладж-синдром, может быть комбинация ЗГТ и УДХК.

Цель исследования: разработать комплексную программу поэтапной тактики ведения пациенток с ММС и холестазом, сладж-синдромом, выявить эффективность применения низкодозированной ЗГТ в сочетании с «Урсофальком».

Материалы и методы исследования

Было проведено нерандомизированное неплацебо-контролируемое проспективное сравнительное клиническое исследование с участием 71 женщины (возраст 43–56 лет) с явлениями климактерического синдрома, ожирением и холестазом. Обследование включало общепринятые клинические, лабораторные, инструментальные, ультразвуковые методы исследования, определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, глюкозы натощак, липидограммы после 14-часового ночного голодания, трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина общего, прямого и непрямого, коагулограммы. Антропометрические исследования включали данные о росте, весе,окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), соотношении ОТ/ОБ. Степень тяжести климактерического синдрома оценивалась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ), предложенного Е.В. Уваровой в 1983 г.

Критерии включения были следующими:

– Перименопаузальный возраст (от 43 до 56 лет).

– Постменопауза не менее 1 года.

– Наличие абдоминального ожирения, индекс массы тела (ИМТ) ≥ 26 кг/м2, окружность талии (ОТ) ≥ 88 см, коэффициент ОТ/ОБ ≥ 0,85.

– Наличие холестаза, гиперхолестеринемии.

– Отсутствие конкрементов в желчном пузыре, возможно «сладж-синдром».

– Отсутствие приема ЗГТ в течение трех предшествующих исследованию месяцев.

– Согласие пациенток на принятие участия в исследовании.

– Отсутствие противопоказаний для проведения терапии.

Критерии исключения:

– Сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, способные оказать влияние на изучаемые показатели.

– Недавно перенесенные хирургические вмешательства.

– Перенесенный инфаркт миокарда.

– Онкологические заболевания.

– Патология молочных желез.

– Калькулезный холецистит.

– Проведение ЗГТ в течение 12 месяцев до начала исследования.

– Прием каких-либо других гормональных препаратов.

– Отказ женщины от участия в исследовании.

Пациентки принимали в течение полугода циклический комбинированный препарат «Фемостон», в каждой упаковке которого содержится 28 таблеток, из них первые 14 шт. с 2 мг 17ß-эстрадиола, а последние 14 шт. – с комбинацией 2 мг 17ß-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Одновременно с началом приема ЗГТ они принимали препарат «Урсофальк» (8 мг/кг массы тела). Длительность курса лечения составила 6 месяцев.

Результаты исследования и их обсуждение

На фоне проводимого лечения был отмечен общий положительный эффект, который выражался в значительном уменьшении количества и выраженности приливов жара, снижении выраженности других нейроциркуляторных симптомов, нормализации настроения и повышении жизненного тонуса. Было получено статистически значимое (p < 0,05) снижение ММИ с 45,52 ± 1,27 (до лечения) до 36,13 ± 1,24 баллов (после лечения). Значительного изменения массы тела на протяжении исследования выявить не удалось, хотя обнаружена тенденция к снижению массы: средняя масса тела до начала терапии 79,6 ± 0,95 , после 79,24 ± 0,92 (p > 0,05). К концу терапии были выявлены статистически значимые изменения в липидном спектре пациентов. Так, ОХС после лечения стал достоверно ниже (p < 0,05), чем до него: 5,39 ± 0,07 по сравнению с 6,02 ± 0,08 ммоль/л. Уровень триглицеридов также снизился с 1,96 ± 0,12 до 1,46 ± 0,08 ммоль/л (p < 0,05). Произошло статистически значимое повышение концентрации ЛПВП с 1,37 ± 0,04 до 1,59 ± 0,03 ммоль/л (p < 0,05), при этом уровень ЛПНП понизился с 3,38 ± 0,07до 2,98 ± 0,0603 ммоль/л (p < 0,05). КА также достоверно снизился: с 3,74 ± 0,18 до 2,48 ± 0,08 (p < 0,05). Проводимая терапия оказала положительное влияние на уровень трансаминаз: уровень АЛТ снизился с 26,68 ± 1,02 до 18,58 ± 0,9 ед./л, АСТ с 20,49 ± 0,85 до 17,07 ± 0,67 ед./л (p < 0,05). Концентрация ЩФ снизилась со 150,32 ± 6,15 до 107,56 ± 5,62 ед./л (p < 0,05). Исследование уровня билирубина и его фракций выявило статистически значимое снижение концентрации общего билирубина в крови с 9,37 ± 0,52 до7,04 ± 0,36 мкмоль/л, прямого билирубина с 1,76 ± 0,12 до 1,28 ± 0,09 мкмоль/л, непрямого – с 7,61 ± 0,43 до 5,76 ± 0,3 мкмоль/л.

Результаты применения «Фемостона» в сочетании с «Урсофальком»

Показатель

До лечения

Через 6 мес. терапии

ММИ, баллы

45,52 ± 1,27

36,13 ± 1,24*

Масса тела, кг

79,68 ± 0,95

79,24 ± 0,92**

ОХС, ммоль/л

6,02 ± 0,08

5,39 ± 0,07*

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,37 ± 0,04

1,59 ± 0,03*

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,38 ± 0,07

2,98 ± 0,06*

Коэффициент атерогенности

3,74 ± 0,18

2,48 ± 0,08*

ТГ, ммоль/л

1,96 ± 0,12

1,46 ± 0,08*

Глюкоза натощак, ммоль/л

4,68 ± 0,11

4,34 ± 0,09*

АЛТ, ед./л

26,68 ± 1,02

18,58 ± 0,90*

АСТ, ед./л

20,49 ± 0,85

17,07 ± 0,67*

ЩФ, ед./л

150,32 ± 6,15

107,56 ± 5,62*

Билирубин общ., мкмоль/л

9,37 ± 0,52

7,04 ± 0,36*

Билирубин прям., мкмоль/л

1,76 ± 0,12

1,28 ± 0,09*

Билирубин непрям., мкмоль/л

7,61 ± 0,43

5,76 ± 0,30*

ПТИ, %

95,3 ± 1,72

94,28 ± 1,10**

Фибриноген, г/л

2,82 ± 0,06

2,73 ± 0,06**

Тромбиновое время, с

16,59 ± 0,18

16,45 ± 0,13**

Примечания:

*p < 0,05 – разница показателей статистически значима;

**p > 0,05 – разница показателей статистически не значима.

Проводимая терапия не оказала достоверно значимого влияния на компоненты свертывающей системы крови: протромбиновый индекс (ПТИ) остался практически неизменным – 95,3 ± 1,72 % (до лечения), после 6 месяцев терапии – 94,28 ± 1,10 % (p > 0,05), фибриноген – 2,82 ± 0,06 г/л (до лечения), после лечения – 2,73 ± 0,06 г/л, (p > 0,05), изменения тромбинового времени также оказались статистически не достоверными –16,59 ± 0,18 с (до лечения), после лечения – 16,45 ± 0,13 с (p > 0,05).

Полученные данные позволяют сделать вывод, что «Фемостон» в сочетании с «Урсофальком» оказывают многогранное воздействие на проявления климактерического синдрома, при этом они нормализуют липидный профиль пациентов, оказывая положительное влияние на гепатобилиарную систему.

Выводы

Выбор препарата и/или комбинации препаратов для коррекции метаболизма в перименопаузе должен иметь строго индивидуальный подход с учетом различных показателей организма. Особенно это касается данных жирового и углеводного обмена. Экзогенные и эндогенные гормоны способны значительно изменять уровень обмена веществ, причем это влияние может иметь двоякий характер. Изучив особенность взаимодействия Фемостона и Урсофалька, их синергетическое действие на уровень липидов крови, положительное влияние на пациенток с некоторыми заболеваниями гепатобилиарной системы, можно сделать вывод: целесообразно назначать комбинацию этих препаратов пациенткам с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом, «сладж-синдромом».

Рецензенты:

Гайдуков С.Н., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ГБОУ «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Санкт-Петербург;

Рищук С.В., д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, консультант по научным и лечебным вопросам Северо-западного института андрологии, г. Санкт-Петербург.

Работа поступила в редакцию 16.05.2013.