Организм женщины и ее репродуктивная система в частности подобны цветку: они последовательно проходят разные периоды: от становления и полного развития до постепенного и неуклонного увядания. К сожалению, старение является неизбежным биологическим процессом. В современном мире важность роли женщины уже никто не оспаривает, в связи с этим особенно остро встает вопрос о качестве ее жизни во все возрастные периоды. Общемировые статистические данные констатируют увеличение продолжительности жизни современной женщины, следовательно, треть своей жизни она проводит в пери- и постменопаузе. В последние годы было проведено немало исследований, посвященных качеству жизни женщин в перименопаузальном периоде. Исследование физиологического старения женщин остается актуальной проблемой. Это связано и с увеличением продолжительности жизни, и с активной социальной позицией женщины в обществе, а также с увеличением числа климактерических расстройств, их разнообразными проявлениями [1]. К одному из них относиться менопаузальный метаболический синдром (ММС) [2]. Этот термин вошел в употребление с 1997 г., когда на основании анализа работ, посвященных влиянию менопаузы и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на инсулинорезистентность, показатели углеводного и липидного обмена, систему гомеостаза, распределение жировой ткани, Spencer и соавторы предложили выделить менопаузальный метаболический синдром как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца, в основе которого лежит дефицит эстрогенов [3]. Метаболический синдром в последние годы привлекает пристальное внимание эндокринологов, гинекологов, кардиологов, врачей общей практики. Это обусловлено в первую очередь широким распространением данного симптомокомплекса в популяции – от 10,6 % в Китае до 24 % в США [4]. Этиопатогенетическим методом лечения климактерических нарушений в перименопаузе является назначение ЗГТ. Сопутствующая патология, возникающая в этот период жизни женщины, не является противопоказанием к назначению ЗГТ. Основной принцип назначения ЗГТ заключается в индивидуальном подборе средств и дозировки препаратов [5].
Гормональный фон женского организма не является постоянной величиной, оказывая влияние не только на органы-мишени, но и на желудочно-кишечный тракт. Беременность, лактация, прием пероральных контрацептивов и ЗГТ напрямую воздействуют на желчный пузырь и желчевыводящие пути, приводя к снижению их перистальтики, способствуя застою желчи и дальнейшему камнеобразованию. Женщины с нарушением обмена жиров и/или углеводов, с развившимся менопаузальным метаболическим синдромом, с застойными явлениями в желчном пузыре, исключаются из протоколов коррекции климактерических нарушений. Как правило, это связано с относительными или абсолютными противопоказаниями, а также с предубеждением, что препараты для ЗГТ провоцируют дальнейшее нарушение обмена веществ, в частности, ожирение, в то время как грамотно подобранная комплексная терапия способна оказать положительный эффект [6].
Лекарственные средства для ЗГТ, принимаемые перорально, непосредственно воздействуют на липидный спектр крови: проходя первичный пассаж через печень, они оказывают положительное влияние на синтез белкового компонента липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что приводит к снижению коэффициента атерогенности (КА) [7, 8]. Однако они же увеличивают уровень триглицеридов в сыворотке крови [9, 10]. Для нивелирования негативных эффектов на липидный спектр крови, вызванных как дефицитом эстрогенов, так и применением ЗГТ в последние годы стали использоваться лекарственные средства на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [11]. УДХК представляет собой гидрофильную желчную кислоту, которая является естественным компонентом желчи человека и поэтому не обладает цитологической токсичностью. Первоначально УДХК использовалась для медикаментозного литолиза и в лечении рефлюкс-эзофагита.Однако в ходе исследований последних лет было доказано, что на фоне приема УДХК происходит снижение уровня общего холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови [12]. В исследовании Gabezas Gelabert R. (2004) была показана высокая эффективность комбинированного применения УДХК и статинов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией [13].
Учитывая опыт эффективного применения УДХК в терапии нарушений липидного обмена, логично назначать препараты УДХК в комбинации с ЗГТ в качествекомплексной терапии проявлений климактерического синдрома и менопаузального метаболического синдрома.
Поднимая вопрос об индивидуальном подходе к назначению ЗГТ, стоит вспомнить, что женщинам с заболеваниями желчевыводящих путей, как правило, не назначают эстрогенсодержащие препараты, тем самым большая группа пациентов страдает от проявлений климактерического синдрома, не получая надлежащую коррекцию. Это убеждение основано на описанных в литературе данных о повышении концентрации холестерина в желчи и его преципитации, повышении литогенности желчи путем ингибирования синтеза желчных кислот [14]. Из вышеприведенного следует, что терапией выбора у пациентов с менопаузальным метаболическим синдромом, страдающим холестазом, или сладж-синдром, может быть комбинация ЗГТ и УДХК.
Цель исследования: разработать комплексную программу поэтапной тактики ведения пациенток с ММС и холестазом, сладж-синдромом, выявить эффективность применения низкодозированной ЗГТ в сочетании с «Урсофальком».
Материалы и методы исследования
Было проведено нерандомизированное неплацебо-контролируемое проспективное сравнительное клиническое исследование с участием 71 женщины (возраст 43–56 лет) с явлениями климактерического синдрома, ожирением и холестазом. Обследование включало общепринятые клинические, лабораторные, инструментальные, ультразвуковые методы исследования, определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, глюкозы натощак, липидограммы после 14-часового ночного голодания, трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина общего, прямого и непрямого, коагулограммы. Антропометрические исследования включали данные о росте, весе,окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), соотношении ОТ/ОБ. Степень тяжести климактерического синдрома оценивалась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ), предложенного Е.В. Уваровой в 1983 г.
Критерии включения были следующими:
– Перименопаузальный возраст (от 43 до 56 лет).
– Постменопауза не менее 1 года.
– Наличие абдоминального ожирения, индекс массы тела (ИМТ) ≥ 26 кг/м2, окружность талии (ОТ) ≥ 88 см, коэффициент ОТ/ОБ ≥ 0,85.
– Наличие холестаза, гиперхолестеринемии.
– Отсутствие конкрементов в желчном пузыре, возможно «сладж-синдром».
– Отсутствие приема ЗГТ в течение трех предшествующих исследованию месяцев.
– Согласие пациенток на принятие участия в исследовании.
– Отсутствие противопоказаний для проведения терапии.
Критерии исключения:
– Сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, способные оказать влияние на изучаемые показатели.
– Недавно перенесенные хирургические вмешательства.
– Перенесенный инфаркт миокарда.
– Онкологические заболевания.
– Патология молочных желез.
– Калькулезный холецистит.
– Проведение ЗГТ в течение 12 месяцев до начала исследования.
– Прием каких-либо других гормональных препаратов.
– Отказ женщины от участия в исследовании.
Пациентки принимали в течение полугода циклический комбинированный препарат «Фемостон», в каждой упаковке которого содержится 28 таблеток, из них первые 14 шт. с 2 мг 17ß-эстрадиола, а последние 14 шт. – с комбинацией 2 мг 17ß-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Одновременно с началом приема ЗГТ они принимали препарат «Урсофальк» (8 мг/кг массы тела). Длительность курса лечения составила 6 месяцев.
Результаты исследования и их обсуждение
На фоне проводимого лечения был отмечен общий положительный эффект, который выражался в значительном уменьшении количества и выраженности приливов жара, снижении выраженности других нейроциркуляторных симптомов, нормализации настроения и повышении жизненного тонуса. Было получено статистически значимое (p < 0,05) снижение ММИ с 45,52 ± 1,27 (до лечения) до 36,13 ± 1,24 баллов (после лечения). Значительного изменения массы тела на протяжении исследования выявить не удалось, хотя обнаружена тенденция к снижению массы: средняя масса тела до начала терапии 79,6 ± 0,95 , после 79,24 ± 0,92 (p > 0,05). К концу терапии были выявлены статистически значимые изменения в липидном спектре пациентов. Так, ОХС после лечения стал достоверно ниже (p < 0,05), чем до него: 5,39 ± 0,07 по сравнению с 6,02 ± 0,08 ммоль/л. Уровень триглицеридов также снизился с 1,96 ± 0,12 до 1,46 ± 0,08 ммоль/л (p < 0,05). Произошло статистически значимое повышение концентрации ЛПВП с 1,37 ± 0,04 до 1,59 ± 0,03 ммоль/л (p < 0,05), при этом уровень ЛПНП понизился с 3,38 ± 0,07до 2,98 ± 0,0603 ммоль/л (p < 0,05). КА также достоверно снизился: с 3,74 ± 0,18 до 2,48 ± 0,08 (p < 0,05). Проводимая терапия оказала положительное влияние на уровень трансаминаз: уровень АЛТ снизился с 26,68 ± 1,02 до 18,58 ± 0,9 ед./л, АСТ с 20,49 ± 0,85 до 17,07 ± 0,67 ед./л (p < 0,05). Концентрация ЩФ снизилась со 150,32 ± 6,15 до 107,56 ± 5,62 ед./л (p < 0,05). Исследование уровня билирубина и его фракций выявило статистически значимое снижение концентрации общего билирубина в крови с 9,37 ± 0,52 до7,04 ± 0,36 мкмоль/л, прямого билирубина с 1,76 ± 0,12 до 1,28 ± 0,09 мкмоль/л, непрямого – с 7,61 ± 0,43 до 5,76 ± 0,3 мкмоль/л.
Результаты применения «Фемостона» в сочетании с «Урсофальком»
|
Показатель |
До лечения |
Через 6 мес. терапии |
|
ММИ, баллы |
45,52 ± 1,27 |
36,13 ± 1,24* |
|
Масса тела, кг |
79,68 ± 0,95 |
79,24 ± 0,92** |
|
ОХС, ммоль/л |
6,02 ± 0,08 |
5,39 ± 0,07* |
|
ХС ЛПВП, ммоль/л |
1,37 ± 0,04 |
1,59 ± 0,03* |
|
ХС ЛПНП, ммоль/л |
3,38 ± 0,07 |
2,98 ± 0,06* |
|
Коэффициент атерогенности |
3,74 ± 0,18 |
2,48 ± 0,08* |
|
ТГ, ммоль/л |
1,96 ± 0,12 |
1,46 ± 0,08* |
|
Глюкоза натощак, ммоль/л |
4,68 ± 0,11 |
4,34 ± 0,09* |
|
АЛТ, ед./л |
26,68 ± 1,02 |
18,58 ± 0,90* |
|
АСТ, ед./л |
20,49 ± 0,85 |
17,07 ± 0,67* |
|
ЩФ, ед./л |
150,32 ± 6,15 |
107,56 ± 5,62* |
|
Билирубин общ., мкмоль/л |
9,37 ± 0,52 |
7,04 ± 0,36* |
|
Билирубин прям., мкмоль/л |
1,76 ± 0,12 |
1,28 ± 0,09* |
|
Билирубин непрям., мкмоль/л |
7,61 ± 0,43 |
5,76 ± 0,30* |
|
ПТИ, % |
95,3 ± 1,72 |
94,28 ± 1,10** |
|
Фибриноген, г/л |
2,82 ± 0,06 |
2,73 ± 0,06** |
|
Тромбиновое время, с |
16,59 ± 0,18 |
16,45 ± 0,13** |
Примечания:
*p < 0,05 – разница показателей статистически значима;
**p > 0,05 – разница показателей статистически не значима.
Проводимая терапия не оказала достоверно значимого влияния на компоненты свертывающей системы крови: протромбиновый индекс (ПТИ) остался практически неизменным – 95,3 ± 1,72 % (до лечения), после 6 месяцев терапии – 94,28 ± 1,10 % (p > 0,05), фибриноген – 2,82 ± 0,06 г/л (до лечения), после лечения – 2,73 ± 0,06 г/л, (p > 0,05), изменения тромбинового времени также оказались статистически не достоверными –16,59 ± 0,18 с (до лечения), после лечения – 16,45 ± 0,13 с (p > 0,05).
Полученные данные позволяют сделать вывод, что «Фемостон» в сочетании с «Урсофальком» оказывают многогранное воздействие на проявления климактерического синдрома, при этом они нормализуют липидный профиль пациентов, оказывая положительное влияние на гепатобилиарную систему.
Выводы
Выбор препарата и/или комбинации препаратов для коррекции метаболизма в перименопаузе должен иметь строго индивидуальный подход с учетом различных показателей организма. Особенно это касается данных жирового и углеводного обмена. Экзогенные и эндогенные гормоны способны значительно изменять уровень обмена веществ, причем это влияние может иметь двоякий характер. Изучив особенность взаимодействия Фемостона и Урсофалька, их синергетическое действие на уровень липидов крови, положительное влияние на пациенток с некоторыми заболеваниями гепатобилиарной системы, можно сделать вывод: целесообразно назначать комбинацию этих препаратов пациенткам с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом, «сладж-синдромом».
Рецензенты:
Гайдуков С.Н., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ГБОУ «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Санкт-Петербург;
Рищук С.В., д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, консультант по научным и лечебным вопросам Северо-западного института андрологии, г. Санкт-Петербург.
Работа поступила в редакцию 16.05.2013.