В настоящее время являются перспективными исследования влияния константы распределения в системе 1-октанол-вода (log P) на способность лекарственного вещества преодолевать клеточные мембраны и фармакологическую активность [4, 5]. Величина log P оказывает существенное воздействие на биологическую активность, токсичность, абсорбцию и распределение в различных системах организма [6, 7]. Однако экспериментальное определение липофильности часто затруднено отсутствием достаточного количества реагента и его недостаточной чистотой, трудоемкостью и длительностью стандартной «Shake flask» процедуры, и поэтому проблеме, связанной с расчётом констант липофильности, посвящены работы многих ав- торов [1, 2, 3].
Мы предложили гипотезу зависимости констант липофильности от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (22 соединения).
R = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2CH3 (I); R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCH2Cl (II); R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2 (III);
R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH2Cl (IV); R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2CH2Cl (V); R = Br, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H,
R3 = COCH2Cl (VI); R = Br, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2Cl (VII);
R = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCONHCH2CH = CH2 (VIII);
R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCONHCH2CH = CH2 (IX); R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCH3 (X); R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCOOC2H5 (XI);
R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (XII); R = H, R1 = OH, R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XIII); R = H, R1 = OH, R2 = COCH3,
R3 = CH2CH = CH2 (XIV); R = H, R1 = NH2, R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (XV);
R = H, R1 = NHC6H4(2-CH3), R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XVI); R = H,
R1 = NHC6H4(4-Br), R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (XVII); R = H, R1 = NHC6H4(4-Br),
R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XVIII); R = H, R1 = NHC6H4(4-ОCH3),
R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XIX); R = H, R1 = NHC6H4(4-ОCH3), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XX); R = H, R1 = NHC6H5, R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XXI); R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH3 (XXII).
Для изучения взаимосвязи структура-свойство из полученных квантово-химических дескрипторов мы выбрали суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота и углерода. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с полной оптимизацией геометрии молекул с помощью программы Gaussian 03.
Экспериментально найденные величины констант липофильности соединений I-XXII приведены в табл. 1. Значения log Pэксп лежат в интервале от 0,51 до 3,33.
Таблица 1
Экспериментально определенные константы липофильности и квантово-химические параметры N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты, рассчитанные методами РМ3 и АМ1
Соединение |
log Pэксп |
Метод РМ3 |
Метод АМ1 |
||||||
ΣO(E) |
ΣN(E) |
ΣC(φ) |
ΣО(φ) |
ΣO(E) |
ΣN(E) |
ΣC(φ) |
ΣО(φ) |
||
I |
1,82 |
1,82 |
0,90 |
176,22 |
29,95 |
1,79 |
0,58 |
169,48 |
29,33 |
II |
0,78 |
2,17 |
0,32 |
96,77 |
25,24 |
2,39 |
0,46 |
96,93 |
24,98 |
III |
1,73 |
1,63 |
0,82 |
113,29 |
26,86 |
1,75 |
0,79 |
112,38 |
26,62 |
IV |
2,05 |
1,57 |
0,90 |
98,18 |
25,86 |
1,70 |
0,86 |
97,18 |
25,53 |
V |
2,08 |
1,75 |
1,07 |
129,78 |
27,02 |
1,95 |
1,21 |
130,32 |
27,06 |
VI |
2,37 |
1,74 |
0,81 |
141,45 |
28,20 |
1,87 |
0,77 |
139,36 |
27,87 |
VII |
2,73 |
1,70 |
0,53 |
154,18 |
28,60 |
1,91 |
0,47 |
153,62 |
28,14 |
VIII |
1,74 |
2,57 |
1,10 |
187,59 |
44,60 |
2,68 |
1,24 |
186,63 |
45,22 |
IX |
0,99 |
3,00 |
0,42 |
136,74 |
41,05 |
3,18 |
0,62 |
137,04 |
41,64 |
X |
0,56 |
2,25 |
0,37 |
98,38 |
37,83 |
2,39 |
0,42 |
97,52 |
37,25 |
XI |
1,17 |
3,27 |
0,25 |
122,87 |
67,09 |
3,57 |
0,25 |
121,38 |
66,08 |
XII |
1,87 |
1,45 |
0,44 |
112,63 |
26,17 |
1,48 |
0,48 |
111,43 |
25,86 |
XIII |
0,51 |
2,52 |
0,31 |
159,61 |
42,00 |
2,65 |
0,30 |
157,86 |
42,04 |
XIV |
1,13 |
2,49 |
0,31 |
144,39 |
41,22 |
2,65 |
0,28 |
142,77 |
41,25 |
XV |
1,73 |
0,88 |
0,57 |
115,25 |
13,09 |
0,95 |
0,57 |
114,05 |
12,92 |
XVI |
3,20 |
0,89 |
0,52 |
236,87 |
15,98 |
1,01 |
0,38 |
235,61 |
15,57 |
XVII |
3,33 |
0,92 |
0,77 |
204,62 |
15,26 |
0,92 |
0,79 |
201,09 |
15,44 |
XVIII |
2,35 |
1,83 |
0,50 |
257,87 |
32,63 |
2,01 |
0,44 |
255,58 |
32,18 |
XIX |
3,16 |
1,53 |
0,89 |
238,35 |
30,98 |
1,68 |
0,91 |
237,01 |
30,67 |
XX |
2,27 |
2,61 |
0,68 |
280,30 |
48,29 |
2,80 |
0,70 |
278,27 |
47,56 |
XXI |
2,30 |
1,95 |
0,68 |
261,22 |
32,08 |
2,07 |
0,69 |
260,16 |
31,95 |
XXII |
1,74 |
1,58 |
0,88 |
98,92 |
25,97 |
1,70 |
0,85 |
97,87 |
25,66 |
В исследуемых рядах соединений с использованием программы Microsoft Excel рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P экспериментального (log Pэксп) от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|) и ΣN(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции (см. табл. 1): ΣО(E), ΣN(E), ΣС(φ) и ΣО(φ).
С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и квантово-химическими параметрами был проведен множественный линейный регрессионный анализ, в ходе которого были использованы 4 переменных, характеризующих элетронные свойства (E и φ). Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заранее заданным уровням значимости статистических критериев. Помимо автоматической селекции, прибегали к принудительному включению параметров, обнаруживающих корреляционные связи с зависимой переменной log P. Всего было сгенерировано свыше 20 уравнений регрессии, из которых были отобраны по 2 уравнения для методов PM3 и AM1 с одинаковыми квантово-химическими параметрами (табл. 2).
Таблица 2
Уравнения регрессии для константы липофильности (log P) N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты
№ п/п |
Уравнение регрессии |
R |
F |
N |
Метод РМ3: |
||||
1 |
log P = 1,592 - 0,683×ΣО(Е) + 0,701×ΣN(Е) + 0,0071×ΣС(φ) |
0,879 |
20,43 |
22 |
2 |
log P = 1,798 - 1,268×ΣО(Е) + 0,67×ΣN(Е) + 0,0063×ΣC(φ) + 0,033×ΣО(φ) |
0,896 |
17,31 |
22 |
Метод АМ1: |
||||
3 |
log P = 1,667 - 0,664×ΣО(Е) + 0,598×ΣN(Е) + 0,0074 × ΣС(φ) |
0,865 |
17,99 |
22 |
4 |
log P = 1,823 - 1,144×ΣО(Е) + 0,62×ΣN(Е) + 0,0067×ΣC(φ) + 0,029×ΣО(φ) |
0,878 |
14,35 |
22 |
Разработанные уравнения регрессии были применены для расчёта значений констант липофильности в отношении 13 соединений (XXIII-XXXV). Расчёты выполняли с использованием двух уравнений, а затем вычисляли среднее прогнозируемое значение. Полученные результаты с использованием расчётных методов PM3 и AM1 приведены в табл. 3. Сопоставляя значения log P, представленные в табл. 3, можно отметить достаточно хорошую сходимость экспериментальных и расчётных величин.
Соотношение прогнозируемых значений log P, рассчитанных и экспериментально определенных, наглядно иллюстрируют графики (рисунок).
Представленная диаграмма рассеяния демонстрирует высокую сходимость расчётных и экспериментальных данных для метода AM1 с коэффициентом множественной корреляции R = 0,878. Можно считать, что разработанные уравнения вполне удовлетворительно позволяют прогнозировать константы липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты.
Проведенные исследования показали, что константа липофильности может быть с достаточной долей вероятности спрогнозирована на основе квантово-химических дескрипторов, таких как ΣО(E), ΣN(E), ΣС(φ) и ΣО(φ). Таким образом, получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе октанол-вода и позволяют прогнозировать log P вновь синтезированных соединений.
Таблица 3
Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты
Соединение |
R1 |
R2 |
log Pрассч |
log Pэксп |
|
PM3 |
АМ1 |
||||
XXIII |
NHCH2CH = CH2 |
NHCOCH2Cl |
1,88 |
1,87 |
1,48 |
XXIV |
OH |
NHCH2CH = C(Cl)CH3 |
1,78 |
1,85 |
1,47 |
XXV |
NH2 |
NHCH2CH = C(Cl)CH3 |
2,34 |
2,35 |
2,37 |
XXVI |
NHC6H5 |
NHCH2CH = C(Cl)CH3 |
3,18 |
3,22 |
2,70 |
XXVII |
NHC6H4(2-CH3) |
N(COCH3)CH2CH = C(Cl)CH3 |
2,68 |
2,79 |
2,70 |
XXVIII |
NHCH2CH2OH |
NHCOCONHCH2CH = CH2 |
1,50 |
1,51 |
1,14 |
XXIX |
NHC6H4(3-CH3) |
NHCH2CH = C(Cl)CH3 |
3,10 |
3,16 |
2,82 |
XXX |
NHC6H4(4-CH3) |
NHCH2CH = C(Cl)CH3 |
3,11 |
3,17 |
2,71 |
XXXI |
NHC6H4(4-Br) |
N(COCH3)CH2CH = CH2 |
2,44 |
2,49 |
2,36 |
XXXII |
NHC6H4(4-Cl) |
N(COCH3)CH2CH = CH2 |
2,44 |
2,49 |
2,84 |
XXXIII |
NHC6H4(4-Cl) |
NHCH2CH = CH2 |
2,90 |
2,99 |
2,25 |
XXXIV |
NHC6H4(3-CH3) |
N(COCH3)CH2CH = C(Cl)CH3 |
2,67 |
2,79 |
2,80 |
XXXV |
NHC6H4(4-CH3) |
N(COCH3)CH2CH = C(Cl)CH3 |
2,69 |
2,85 |
2,62 |
Рецензенты:
-
Марданова Л.Г., д.ф.н., профессор кафедры зоологии позвоночных и экологии ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», г. Пермь;
-
Шуров С.Н., д.х.н, профессор, заведующий кафедрой органической химии ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», г. Пермь.
Работа получена редакцией 25.06.2012.