Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

THE DEPENDENCE A CONSTANT OF DISTRIBUTION IN SYSTEM OCTANOL – WATER FROM STRUCTURAL PARAMETERS OF N-ALKYLSUBSTITUTED DERIVATIVES OF ANTHRANILIC ACID CALCULATED BY SEMI – EMPIRICAL METHODS

Andryukov K.V. 1 Korkodinova L.M. 1 Danilov Yu.L. 1 Vakhrin M.I. 1 Vizgunova O.L. 1
1 Perm state pharmaceutical academy, Perm
Данная статья посвящена исследованию количественной зависимости структурных параметров N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты от константы распределения в системе октанол–вода (log P). Выполнен квантово-химический расчёт структур исследуемых соединений полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с использованием программы Gaussian 03. Определены значимые параметры: суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота и углерода. Составлено четыре корреляционных уравнения связывающих константы липофильности с квантово-химическими параметрами на примере 22 соединений. По этим уравнениям были рассчитаны прогнозируемые значения log Pрассч тринадцати новых соединений из этого ряда с дальнейшим подтвер-ждением экспериментального их значения (log Pэксп). Таким образом, получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе октанол-вода и позволяют прогнозировать log P вновь синтезированных соединений.
This article is devoted research of quantitative dependence of structural parameters N-alkylsubstituted derivatives of anthranilic acid from a constant of distribution in system octanol–water (log P). Quantum-chemical calculations of investigated compounds by semi-empirical methods РМ3 and АМ1 with use of program Gaussian 03 are executed. Quantum-chemical parameters are received: summarized values of intensity of electric field Σ(Е), potential Σ(φ) and absolute size of a charge Σ(|q|) on atoms of oxygen, nitrogen and carbon. Four correlation equations connecting lipophilicity constants and quantum-chemical parameters were obtained. On these equations predicted values log Pcalc thirteen new substances from this number with the further acknowledgement of their experimental value (log Pexp) have been calculated. Thus, the correlation equations which adequately describe distribution of substances in diphasic system octanol – water are received and allow to predict log P again synthesized substances.
N-alkylsubstituted derivatives of anthranilic acid
a lipophilicity constant (logP)
quantum-chemical parameters
1. Andreeva E.P., Raevskij O.A. Raschet lipofilnosti organicheskikh soedinenij na osnove strukturnogo skhodstva i molekulyarnykh fiziko-khimicheskikh deskriptorov. Khim.Farm.zhurnal, 2009, vol.43, no. 5, pp. 28-32.
2. Andryukov K.V., Korkodinova L.M., Danilov Yu.L., Vakhrin M.I. Otsenka poluempiricheskikh metodov rascheta struktury n-arilzameschennykh proizvodnykh antranilovoj kisloty dlya prognozirovaniya koeffitsienta raspredeleniya oktanol-voda. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2012. no. 3; url: http://www.science-education.ru/103-6092 (data obrascheniya: 26.04.2012).
3. Andryukov K.V., Korkodinova L.M., Danilov Yu.L., Vakhrin M.I. Izuchenie vzaimosvyazi «struktura-svojstvo» konstant lipofilnosti n-alkilzameschennykh proizvodnykh antranilovoj kisloty s kvantovo-khimicheskimi parametrami, rasschitannymi neempiricheskim metodom Khartri-Foka. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2012. No. 2; url: http://www.science-education.ru/102-6083 (data obrascheniya: 26.04.2012).
4. Kubinyi. H. QSAR: Hansch Analisys and Related Approaches - Wiley-VCH, Weinheim. 1993, pp. 21-56.
5. Leo A., Hansch C., Elkins D. Partition coefficients and their uses. Chemical reviews. 1971, vol.71, pp. 525-616.
6. Moridani MY., Galati G., O'Brien PJ. Comparative quantitative structure toxicity relationships for flavonoids evaluated in isolated rat hepatocytes and HeLa tumor cells. Chem.Biol.Interact., 2002, 139(3), pp. 251-264.
7. Valko K., Du C.M., Bevan C.D., Reynolds D. P., Abraham M.H. Rapid - gradient HPLC method for measuring drug interactions with immobilized artifical membrane: Comparison with other lipophilicity measures - J.Pharm.Sci., 2000, vol. 89, pp. 1085-1096.

В настоящее время являются перспективными исследования влияния константы распределения в системе 1-октанол-вода (log P) на способность лекарственного вещества преодолевать клеточные мембраны и фармакологическую активность [4, 5]. Величина log P оказывает существенное воздействие на биологическую активность, токсичность, абсорбцию и распределение в различных системах организма [6, 7]. Однако экспериментальное определение липофильности часто затруднено отсутствием достаточного количества реагента и его недостаточной чистотой, трудоемкостью и длительностью стандартной «Shake flask» процедуры, и поэтому проблеме, связанной с расчётом констант липофильности, посвящены работы многих ав- торов [1, 2, 3].

Мы предложили гипотезу зависимости констант липофильности от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (22 соединения).

R = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2CH3 (I); R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCH2Cl (II); R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2 (III);
R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH2Cl (IV); R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2CH2Cl (V); R = Br, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H,
R3 = COCH2Cl (VI); R = Br, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2Cl (VII);
R = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCONHCH2CH = CH2 (VIII);
R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCONHCH2CH = CH2 (IX); R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCH3 (X); R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCOOC2H5 (XI);
R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (XII); R = H, R1 = OH, R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XIII); R = H, R1 = OH, R2 = COCH3,
R3 = CH2CH = CH2 (XIV); R = H, R1 = NH2, R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (XV);
R = H, R1 = NHC6H4(2-CH3), R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XVI); R = H,
R1 = NHC6H4(4-Br), R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (XVII); R = H, R1 = NHC6H4(4-Br),
R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XVIII); R = H, R1 = NHC6H4(4-ОCH3),
R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XIX); R = H, R1 = NHC6H4(4-ОCH3), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XX); R = H, R1 = NHC6H5, R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XXI); R = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH3 (XXII).

Для изучения взаимосвязи структура-свойство из полученных квантово-химических дескрипторов мы выбрали суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота и углерода. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с полной оптимизацией геометрии молекул с помощью программы Gaussian 03.

Экспериментально найденные величины констант липофильности соединений I-XXII приведены в табл. 1. Значения log Pэксп лежат в интервале от 0,51 до 3,33.

Таблица 1

Экспериментально определенные константы липофильности и квантово-химические параметры N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты, рассчитанные методами РМ3 и АМ1

Соединение

log Pэксп

Метод РМ3

Метод АМ1

ΣO(E)

ΣN(E)

ΣC(φ)

ΣО(φ)

ΣO(E)

ΣN(E)

ΣC(φ)

ΣО(φ)

I

1,82

1,82

0,90

176,22

29,95

1,79

0,58

169,48

29,33

II

0,78

2,17

0,32

96,77

25,24

2,39

0,46

96,93

24,98

III

1,73

1,63

0,82

113,29

26,86

1,75

0,79

112,38

26,62

IV

2,05

1,57

0,90

98,18

25,86

1,70

0,86

97,18

25,53

V

2,08

1,75

1,07

129,78

27,02

1,95

1,21

130,32

27,06

VI

2,37

1,74

0,81

141,45

28,20

1,87

0,77

139,36

27,87

VII

2,73

1,70

0,53

154,18

28,60

1,91

0,47

153,62

28,14

VIII

1,74

2,57

1,10

187,59

44,60

2,68

1,24

186,63

45,22

IX

0,99

3,00

0,42

136,74

41,05

3,18

0,62

137,04

41,64

X

0,56

2,25

0,37

98,38

37,83

2,39

0,42

97,52

37,25

XI

1,17

3,27

0,25

122,87

67,09

3,57

0,25

121,38

66,08

XII

1,87

1,45

0,44

112,63

26,17

1,48

0,48

111,43

25,86

XIII

0,51

2,52

0,31

159,61

42,00

2,65

0,30

157,86

42,04

XIV

1,13

2,49

0,31

144,39

41,22

2,65

0,28

142,77

41,25

XV

1,73

0,88

0,57

115,25

13,09

0,95

0,57

114,05

12,92

XVI

3,20

0,89

0,52

236,87

15,98

1,01

0,38

235,61

15,57

XVII

3,33

0,92

0,77

204,62

15,26

0,92

0,79

201,09

15,44

XVIII

2,35

1,83

0,50

257,87

32,63

2,01

0,44

255,58

32,18

XIX

3,16

1,53

0,89

238,35

30,98

1,68

0,91

237,01

30,67

XX

2,27

2,61

0,68

280,30

48,29

2,80

0,70

278,27

47,56

XXI

2,30

1,95

0,68

261,22

32,08

2,07

0,69

260,16

31,95

XXII

1,74

1,58

0,88

98,92

25,97

1,70

0,85

97,87

25,66

В исследуемых рядах соединений с использованием программы Microsoft Excel рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P экспериментального (log Pэксп) от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|) и ΣN(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции (см. табл. 1): ΣО(E), ΣN(E), ΣС(φ) и ΣО(φ).

С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и квантово-химическими параметрами был проведен множественный линейный регрессионный анализ, в ходе которого были использованы 4 переменных, характеризующих элетронные свойства (E и φ). Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заранее заданным уровням значимости статистических критериев. Помимо автоматической селекции, прибегали к принудительному включению параметров, обнаруживающих корреляционные связи с зависимой переменной log P. Всего было сгенерировано свыше 20 уравнений регрессии, из которых были отобраны по 2 уравнения для методов PM3 и AM1 с одинаковыми квантово-химическими параметрами (табл. 2).

Таблица 2

Уравнения регрессии для константы липофильности (log P) N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

№ п/п

Уравнение регрессии

R

F

N

Метод РМ3:

1

log P = 1,592 - 0,683×ΣО(Е) + 0,701×ΣN(Е) + 0,0071×ΣС(φ)

0,879

20,43

22

2

log P = 1,798 - 1,268×ΣО(Е) + 0,67×ΣN(Е) + 0,0063×ΣC(φ) + 0,033×ΣО(φ)

0,896

17,31

22

Метод АМ1:

3

log P = 1,667 - 0,664×ΣО(Е) + 0,598×ΣN(Е) + 0,0074 × ΣС(φ)

0,865

17,99

22

4

log P = 1,823 - 1,144×ΣО(Е) + 0,62×ΣN(Е) + 0,0067×ΣC(φ) + 0,029×ΣО(φ)

0,878

14,35

22

Разработанные уравнения регрессии были применены для расчёта значений констант липофильности в отношении 13 соединений (XXIII-XXXV). Расчёты выполняли с использованием двух уравнений, а затем вычисляли среднее прогнозируемое значение. Полученные результаты с использованием расчётных методов PM3 и AM1 приведены в табл. 3. Сопоставляя значения log P, представленные в табл. 3, можно отметить достаточно хорошую сходимость экспериментальных и расчётных величин.

Соотношение прогнозируемых значений log P, рассчитанных и экспериментально определенных, наглядно иллюстрируют графики (рисунок).

 

Представленная диаграмма рассеяния демонстрирует высокую сходимость расчётных и экспериментальных данных для метода AM1 с коэффициентом множественной корреляции R = 0,878. Можно считать, что разработанные уравнения вполне удовлетворительно позволяют прогнозировать константы липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты.

Проведенные исследования показали, что константа липофильности может быть с достаточной долей вероятности спрогнозирована на основе квантово-химических дескрипторов, таких как ΣО(E), ΣN(E), ΣС(φ) и ΣО(φ). Таким образом, получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе октанол-вода и позволяют прогнозировать log P вновь синтезированных соединений.

Таблица 3

Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

Соединение

R1

R2

log Pрассч

log Pэксп

PM3

АМ1

XXIII

NHCH2CH = CH2

NHCOCH2Cl

1,88

1,87

1,48

XXIV

OH

NHCH2CH = C(Cl)CH3

1,78

1,85

1,47

XXV

NH2

NHCH2CH = C(Cl)CH3

2,34

2,35

2,37

XXVI

NHC6H5

NHCH2CH = C(Cl)CH3

3,18

3,22

2,70

XXVII

NHC6H4(2-CH3)

N(COCH3)CH2CH = C(Cl)CH3

2,68

2,79

2,70

XXVIII

NHCH2CH2OH

NHCOCONHCH2CH = CH2

1,50

1,51

1,14

XXIX

NHC6H4(3-CH3)

NHCH2CH = C(Cl)CH3

3,10

3,16

2,82

XXX

NHC6H4(4-CH3)

NHCH2CH = C(Cl)CH3

3,11

3,17

2,71

XXXI

NHC6H4(4-Br)

N(COCH3)CH2CH = CH2

2,44

2,49

2,36

XXXII

NHC6H4(4-Cl)

N(COCH3)CH2CH = CH2

2,44

2,49

2,84

XXXIII

NHC6H4(4-Cl)

NHCH2CH = CH2

2,90

2,99

2,25

XXXIV

NHC6H4(3-CH3)

N(COCH3)CH2CH = C(Cl)CH3

2,67

2,79

2,80

XXXV

NHC6H4(4-CH3)

N(COCH3)CH2CH = C(Cl)CH3

2,69

2,85

2,62

Рецензенты:

  • Марданова Л.Г., д.ф.н., профессор кафедры зоологии позвоночных и экологии ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», г. Пермь;
  • Шуров С.Н., д.х.н, профессор, заведующий кафедрой органической химии ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», г. Пермь.

Работа получена редакцией 25.06.2012.