Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДОВ

Бояршинов В.Д. 1 Михалев А.И. 1 Юшкова Т.А. 1 Коньшина Т.А. 1 Ухов С.В., 1
1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения России
Производные хинолин-2-карбоновой кислоты являются потенциальными биологически активными средствами с различной биологической активностью. В настоящей работе получены замещенные амиды хинолин-2-карбоновой кислоты в реакциях метилового эфира данной кислоты с ариламином при 170–180 °С в этиленгликоле или эквимолекулярных количеств хлорангидрида с ариламином в бензоле в присутствии триэтиламина. Структура полученных соединений установлена данными ЯМР 1Н спектроскопии. Чистота синтезированных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии. Определены физико-химические свойства целевых продуктов реакции. В опытах на животных определены противовоспалительная и анальгетическая активности соединений в сравнении с препаратом-эталоном ‒ диклофенаком натрия. Разработанные методики синтеза амидов хинолин-2-карбоновых кислот могут быть использованы в препаративной органической химии для получения потенциально биологически активных веществ хинолинового ряда.
хинолин-2-карбоновая кислота
хинолин-2-карбоксамиды
противовоспалительная активность
анальгетическая активность
1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. – 2-е изд. – Л.: Медгиз, – 1963. – С. 81–106.
2. Бояршинов В.Д., Михалев А.И., Ухов С.В., Юшкова Т.А., Махмудов Р.Р. Синтез, свойства и биологическая активность амидов пиридин-2-карбоновой кислоты // Фундаментальные исследования – 2014. – Часть 3. – № 9. – С. 606–610.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. Р.У. Хабриева. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2005. – 832 с.
4. Bobal P., Sujan J., Otevrel J., Imramovsky A., Padelkova Z., Jampilek J. Microwave-assisted synthesis of new substituted anilides of quinaldic acid // Molecules – 2012. – № 17. – P. 1292–1306.
5. Gonec T., Bobal P., Sujan J., Pesko M., Guo J., Kralova K., Pavlacka L., Vesely L., Kreckova E., Kos J., Coffey A., Kollar P., Imramovsky A., Placek L., Jampilek J. Investigating the spectrum of biological activity of substituted quinoline-2-carboxamides and their isosteres // Molecules –2012. – № 17. – P. 613–644.

Актуальной задачей фармацевтической химии является поиск новых биологически активных веществ (БАВ) среди продуктов органического синтеза, а также изучение взаимосвязи структура – активность.

В 2012 году авторами путем микроволнового синтеза с использованием эквимолекулярных количеств фенилового эфира хинолин-2-карбоновой кислоты с замещёнными аминами при выдерживании в течение 1 часа исходных веществ в микроволновой установке при мощности 800 W получены ариламиды хинолин-2-карбоновой кислоты c выходами 61–87 %. Данные соединения при биологических испытаниях показали противотуберкулезную активность [4, 5].

В ранее проведенных исследованиях нами было выявлено, что амиды пиридин-2-карбоновой кислоты, которые являются структурными аналогами хинолин-2-карбоновой кислоты, обладают противовоспалительной и анальгетической активностью [2]. Приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что поиск биологически активные веществ среди производных хинолин-2-карбоновой является перспективным.

В продолжение предыдущих исследований и с целью поиска новых биологически активных соединений, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью среди производных хинолин-2-карбоновой кислоты, нами были получены новые амиды данной кислоты.

Целью исследования является разработка новых методик синтеза потенциально биологически активных соединений в ряду амидов хинолин-2-карбоновой кислоты на основе метилового эфира или хлорангидрида хинолин-2-карбоновой кислоты в реакциях с ариламинами и анализ результатов биологических испытаний полученных соединений.

Материалы и методы исследования

Структура полученных соединений подтверждена ЯМР 1Н-спектрами, записанными на спектрометре ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, (300 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС. Ход реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 в системе углерод четыреххлористый : ацетон (6 : 2), пятна детектировали парами йода. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе опытов было установлено, что при нагревании метилового эфира хинолин-2-карбоновой кислоты с ариламином при 170–180 °С в этиленгликоле образуются соответствующие замещённые амиды хинолин-2-карбоновой кислоты (1–7) по методу А. При нагревании эквимолекулярных количеств хлорангидрида хинолин-2-карбоновой кислоты с ариламином в бензоле в присутствии триэтиламина по методу Б образуются соответствующие замещённые амиды хинолин-2-карбоновой кислоты (1–7) по схеме:

pic_81.wmf

R = С6Н2Br2-2,6-Cl-4 (1), R = С6Н3Cl2-2,4 (2), R = С6H4Br-3 (3), R = С6Н4CI-2 (4), R = С6Н4CI-3 (5), R = С6Н4F-2 (6), R = С6Н4СООС2Н5-4 (7)

 

Полученные соединения (1–7) – это белые кристаллические вещества, нерастворимые в воде и растворимые при нагревании в органических растворителях: диоксане, ДМФА, которые представлены в табл. 1.

Общая методика получения амидов хинолин-2-карбоновой кислоты (1–7). Метод А

К 1,87 г (0,01 моль) метилового эфира хинолин-2-карбоновой кислоты прибавляют (0,01 моль) соответствующего ариламина, 5 мл этиленгликоля и смесь нагревают при 150–170 °С в течение 3 ч. Охлаждают, разбавляют водой, остаток, отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Выходы продуктов реакций составляют 60–80 %.

Общая методика получения амидов хинолин-2-карбоновой кислоты (1–7). Метод Б

К 1,73 г (0,01 моль) хинолин-2-карбоновой кислоты прибавляют 20–30 мл тионилхлорида и нагревают на водяной бане 3 часа. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме. К охлажденной реакционной массе прибавляют 0,01 моль соответствующего амина, растворенного в 40–50 мл бензола и 3–4 мл триэтиламина. Реакционную массу нагревают на водяной бане в течение 1 часа. Бензол и летучие продукты отгоняют с водяным паром. Остаток обрабатывают 10 % раствором NaHCO3, отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Выходы продуктов реакций составляют 71–89 %. Температуры плавления целевых продуктов реакции полученных по методу А и по методу Б являются идентичными.

Структура полученных соединений 1–7 подтверждена данными ЯМР 1Н- спектров. В спектрах ЯМР 1Н имеются характерные сигналы протонов δ, м.д.: 10,54–10,94 (1 H, с., NH-амид) и группа линий ароматических и гетероциклических протонов в области 7,19–8,67.

Таблица 1

Характеристики замещенных амидов хинолин-2-карбоновой кислоты (1–7)

Соединение

R

Брутто-формула

Тпл, °С

Выход, %

метод А

Выход, %

метод Б

Rf*

1

С6Н2Br2-2,6-Cl-4

C16H9Br2ClN2O

130–131

60

77

0,36

2

C6H3Cl2-2,4

C16H10Cl2N2O

159–160

76

82

0,40

3

C6H4Br-3

С16Н11BrN2O

134–135

80

89

0,82

4

C6H4Cl-2

C16H11ClN2O

110–112

72

82

0,70

5

C6H4Cl-3

C16H11ClN2O

112–113

76

79

0,82

6

C6H4F-2

C16H11FN2O

103–104

63

71

0,80

7

С6Н4СООС2Н5-4

C19H16N2O3

152–153

67

80

0,75

Примечание. *в системе углерод четыреххлористый : ацетон (6: 2).

Биологические исследования

Испытания синтезированных соединений на противовоспалительную и анальгетическую активность проведены согласно методическим указаниям «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [3]. Результаты обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента, эффект считали достоверным при р ≤ 0,05 [1]. В качестве эталона сравнения биологической активности соединений использован диклофенак натрия (вольтарен).

Противовоспалительная активность (ПВА) соединений (1–6) изучена на белых крысах обоего пола массой 180–220 г на каррагениновой модели воспаления, создаваемой субплантарным введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1 % водного раствора каррагенина. Исследуемое вещество или диклофенак натрия вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг в виде водной суспензии с твин-80, за один час до моделирования воспаления. Прирост объёма воспалённой стопы оценивали онкометрически через 3 и 5 часов после введения флогогенного агента и вычисляли процент торможения отёка к контролю. Проведено 8 опытов, в каждой группе было по 5 животных. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2

Противовоспалительная активность амидов хинолин-2-карбоновых кислот (1–6)

Соединение/препарат – эталон

R

ПВА, % торможения отека к контролю после введения каррагенина через

Доза, мг/кг

3 ч

5 ч

1

С6Н4Br2-2,6-Cl-4

25

33,32*

34,00**

2

C6H3Cl2-2,4

25

46,40** +

55,40*****

3

C6H4Br-3

25

35,99***

1,21*

4

C6H4Cl-2

25

86,48***** +

84,94****** +

5

C6H4Cl-3

25

39,87** +

6,84*

6

C6H4F-2

25

81,26***** +

94,11***** +

Диклофенак натрия

. . .

25

70,26****

94,86****

Процент прироста объема стопы в контроле

. . .

. . .

94,73 ± 9,41

70,71 ± 6,22

Примечания: *p > 0,05; **р < 0,05; ***р < 0,02; ****р < 0,01; *****р < 0,001 по сравнению с контролем,

+p > 0,05 по сравнению с диклофенаком натрия.

Таблица 3

Анальгетическая активность амидов хинолин-2-карбоновых кислот (2, 4, 6)

Соединение/препарат – эталон

R

Доза, мг/кг

АА по тесту «уксусные корчи»

количество корчей в опыте

количество корчей в контроле

процент уменьшения корчей к контролю

2

С6Н3Cl2-2,4

25

16,0 ± 5,9

25,0 ± 2,3

36,0*

4

C6H4Cl-2

25

14,0 ± 6,0

34,8 ± 4,6

59,6* +

6

C6H4F-2

25

12,8 ± 4,5

35,0 ± 2,4

63,6 ** +

Диклофенак натрия

. . .

25

10,8 ± 3,1

35,0 ± 2,4

69,0 **

Примечания: *р < 0,05; **р < 0,001 по сравнению с контролем; +p > 0,05 по сравнению с диклофенаком натрия.

Исследования показали, что соединения 2, 4, 6 при внутрибрюшинном пути введения в дозе 25 мг/кг после введения флогогенного агента тормозят развитие отека через 3 часа на 33,32–86,48 % и 5 часов на 1,21–94,11 %. Противовоспалительный эффект соединений 3, 5 снижается в опытах через 5 часов. Наиболее активными по противовоспалительному действию являются N-(2-хлорфенил)хинолин-2-карбоксамид и N-(2-фторфенил)хинолин-2-карбоксамид (4, 6), которые снижают отек соответственно через 3 часа на 86,48 и 81,26 % и через 5 часов на 84,94 и 94,11 %, при этом их активность соответствует таковой диклофенака натрия. Наличие хлора или фтора в положении 2 ароматического кольца, соединений 4 и 6 ведет к увеличению противовоспалительной активности в сравнении с другими амидами данного ряда. Для соединений 1, 3, 5 получены недостоверные результаты ПВА.

Анальгетическая активность (АА) соединений (2, 4, 6) и препарата эталона изучена на модели «уксусных корчей» на беспородных белых мышах обоего пола массой 22–24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75 % водный раствор уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного и подсчитывали количество корчей в течение 15 минут. Исследуемые вещества и диклофенак натрия в дозе 25 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде водной суспензии с твин-80 за час до введения уксусной кислоты. Результаты оценивали по способности тормозить количество корчей по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель. Каждое соединение исследовали на 6 животных. Данные опытов представлены в табл. 3.

Из данных, приведенных в табл. 3, следует, что наиболее активные соединения (2, 4, 6) вызывают защиту мышей от корчей в пределах 36,0–63,6 %. Наличие двух атомов хлора в ароматическом кольце (соед. 2) ведёт к снижению анальгетической активности.

Таким образом, результаты исследования показывают, что полученные соединения 2, 4, 6 в опытах на животных обладают противовоспалительной и анальгетической активностью.

Выводы

1. При нагревании метилового эфира или хлорангидрида хинолин-2-карбоновой кислоты с ариламином с хорошими выходами образуются соответствующие хинолин-2-карбокс-амиды.

2. Структура полученных соединений подтверждена данными ЯМР 1Н-спектров, а индивидуальность установлена с помощью ТСХ.

3. Фармакологические исследования на животных показали, что некоторые апробированные соединения в дозе 25 мг/кг при внутрибрюшинном введении обладают противовоспалительной и анальгетической активностью, сравнимой с таковой диклофенака натрия.

4. Поиск новых биологически активных соединений в данном ряду является перспективным.

Рецензенты:

Хомов Ю.А., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии ФДПО и ФЗО, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь;

Игидов Н.М., д.фарм.н., профессор кафедры общей и органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 10.03.2015.



Библиографическая ссылка

Бояршинов В.Д., Михалев А.И., Юшкова Т.А., Коньшина Т.А., Ухов С.В., СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДОВ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 2-8. – С. 1715-1719;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37298 (дата обращения: 17.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074