Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

О ВЗАИМОСВЯЗИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ВОЗРАСТАНИЯ УРОВНЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В КРОВИ НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ РАСПРОСТРАНЕНИЯ НЕОПЛАЗИИ У БОЛЬНЫХ С АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

Чеснокова Н.П. 1 .2Барсуков В.Ю. 1 Понукалина Е.В. 1 Агабеков А.И. 1
1 ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»
Проведено клинико-лабораторное обследование 45 больных с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки на различных стадиях распространения опухолевого процесса. Пациенты находились в клинике факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст.Саратов II» ОАО «РЖД» и ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова) за период с 2009 по 2013 гг. В задачи исследования входило изучение цитокинового профиля крови на ранних стадиях (T1–2N0M0) и более поздних стадиях (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0) неоплазии. В крови пациентов исследовано содержание провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF α, GCSF) в момент поступления в стационар, до лечения. На начальных стадиях аденокарциномы ободочной кишки отмечалось повышение уровня IL-1, TNF α, GCSF в крови. По мере распространения опухолевого процесса (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0) – возрастал уровень IL-1, TNF α, GCSF, одновременно впервые было выявлено увеличение в крови IL-6. Мониторинг показателей содержания в крови указанных цитокинов может быть использован в качестве дополнительных прогностических и диагностических критериев распространения неоплазии ободочной кишки, особенно в случаях клинически – не манифестирующих метастазов.
провоспалительные цитокины
аденокарцинома ободочной кишки.
1. Александров В.Б. Рак прямой кишки. – М., 2006.
2. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины – участники воспаления / Н.М. Бережная // Онкология. – 2009. – Т.11. – №1. – С.6-17.
3. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковые? / Г.П. Георгиев // Соросовский образовательный журнал. – 1999. – №4. – С.17-22.
4. Кадагидзе З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. – 2003. Т.4. – №3. – С. 131-139.
5. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общей ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. – Саратов: Изд-во: СГМУ, 2011. – 600 с.
6. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. – СПб.: ООО «Издательство Фомиат», 2008. – 552 с.
7. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста / Б.П. Копнин // Материалы Х Российского онкологического конгресса. – М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006. – С. 99-102.
8. Литенштейн А.В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / А.В. Лихтенштейн, В.С. Шапот // Патологическая физиология. – 1998. – №3. – С.25-44.
9. Маршутина Н.В., Сергееваи Н.С., 2002.
10. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М Телетаева // Практическая онкология. – 2007. – Т.8. – №4. – С. 211-218.

Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки является одним из распространенных онкологических заболеваний толстого кишечника. Несмотря на достижения в диагностике и методах комплексной терапии, заболеваемость онкопатологией толстого кишечника с каждым годом неуклонно растет [1].

В настоящее время достаточно четко определены инициирующие механизмы малигнизации клеток под влиянием канцерогенов экзогенной или эндогенной природы. В соответствии с исследованиями онкогенетиков, в основе малигнизации клеток различной морфо-функциональной организации лежат хромосомные и генные мутации, приводящие к активизации протоонкогенов и экспрессии ряда факторов роста, а также к подавлению активности супрессирующих генов и генов аппоптоза [3,7].

Канцерогенез – это многошаговый процесс, характеризующийся последовательной сменой стадии онкогенной трансформации клеток стадиями промоции и опухолевой прогрессии. Последние формируются лишь при недостаточности антимутогенных и антицеллюлярных механизмов защиты макроорганизма. В процессе опухолевой прогрессии и формирования новых признаков атипизма, малигнизированные клетки приобретают инвазивные свойства, способность к метастазированию, формированию регионарных и отдаленных очагов неоплазии [5].

Как известно, одним из проявлений атипизма малигнизации клеток является усиление экспрессии на цитоплазматической мембране онкобелков, которые несут признаки генетически-чужеродной информации для организма, становятся антигенами-аллергенами, вызывают активацию моноцитарно-макрофагальной, лимфоидной систем и усиление индуцированного синтеза цитокинов [2,8]. Последнее определяет целесообразность исследования цитокинового профиля в крови у больных с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки в динамике распространения опухолевого процесса.

Как известно, усиление синтеза цитокинов не отражает специфичности антигенов, стимулирующих их синтез, но в то же время позволяет судить о степени выраженности патологии, развития ремиссии или обострения заболевания и эффективности комплексной терапии. [4,6]. Между тем, до настоящего момента отсутствуют систематизированные сведения о характере цитокинового профиля крови в динамике распространения рака ободочной кишки.

Цель исследования: установить патогенетическую значимость изменений уровня провоспалительных цитокинов в крови пациентов с аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки в механизмах прогрессирования течения заболевания.

Материал и методы исследования

Все пациенты групп наблюдения находились на обследовании и лечении в клинике факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст.Саратов II» ОАО «РЖД» и ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова) за период с 2009 по 2014 гг.

Сравнительная оценка содержания провоспалительных цитокинов в крови (IL 1, IL6, TNF альфа, GCSF) проведена в двух группах пациентов с различными стадиями распространения аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки.

Первая группа наблюдения включала 22 пациента с I-II стадиями опухолевого процесса (T1–2N0M0), вторая группа – 23 пациента с III-IV стадиями заболевания (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0). Средний возраст пациентов в I группе наблюдения составил 55,3 лет, во II группе наблюдения – 61,2 лет.

Группу сравнения составили 23 здоровых человека (средний возраст – 56,4 лет) без клинически выраженных проявлений какой-либо патологии.

Группы исключения составили пациенты с предшествующими или сопутствующими онкологическими и аллергическими заболеваниями, эндокринопатиями, декомпенсированными формами висцеральной патологии.

Верификация диагноза аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки произведена на основе традиционного клинико-лабораторного обследования больных с использованием следующих методов обследования: колоноскопии, рентгенологического исследования, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости, цитологического и гистологического методов исследований.

Содержание цитокинов в сыворотке крови пациентов определяли однократно в момент поступления в стационар на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» (Москва), с использованием иммуно-ферментных тест систем, основанных на «сэндвич» – варианте твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы производителя ООО «Цитокин» ( Санкт-Петербург).

Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica for Windows (версия 6.0) с помощью общепринятых методов статистического анализа, позволивших определить критерии достоверности Стьюдента, расчет средней арифметической. Достоверными считали различия при Р< 0,05, Р< 0,01, Р< 0,001.

Результаты исследования и их обсуждение

Как указывалось выше, в задачи данного исследования входило определение содержания в крови провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF альфа), так называемых цитокинов «I поколения».

Как оказалось, уже на начальных стадиях опухолевого процесса обнаруживались выраженные изменения баланса цитокинов. Последние характеризовались повышением уровня в крови таких цитокинов, как IL-1, TNF α, GCSF (таблица).

Касаясь биологической значимости обнаруженного нами возрастания уровня IL-1 в крови, следует отметить, что указанный цитокин обладает способностью активизировать Т-клеточный ответ на антигены, усиливает пролиферацию CD4 лимфоцитов, рост и дифференцировку В-клеток, индуцирует продукцию IL-2 и колониестимулирующих факторов, активирует процессы гемопоэза на уровне стволовых клеток [4]. Таким образом, IL-1 обеспечивает мобилизацию специфических иммунных механизмов защиты и механизмов неспецифической резистентности организма против малигнизированных клеток.

Показатели содержания интерлейкинов в крови у больных аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки при I-II и III-IV стадиях заболевания

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки

I-II стадии неоплазии

III-IV стадии неоплазии

n

M±m

n

M±m

P

n

M±m

P

IL-1 (пг/мл)

23

17,2±0,73

22

20,1±0,89

Р<0,05

23

22,7±1,02

Р<0,001

Р1>0,05

IL-6 (пг/мл)

23

5,1±0,14

22

5,8±0,18

Р>0,05

23

6,4±0,22

Р<0,01

Р1>0,05

TNF-α (пг/мл)

23

10,6±0,41

22

14,5±0,59

Р<0,001

23

16,8±0,71

Р<0,001

Р1<0,05

GCSF (пг/мл)

23

3,6±0,06

22

4,2±0,09

Р<0,05

23

4,9±0,12

Р<0,001

Р1<0,05

Примечание:

Р – рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; Р1 – рассчитано по отношению к соответствующим показателям у больных с I-II стадиями этой же формы патологии.

Однако биологческие эффекты IL-1 крайне противоречивы. Установлено, что указанный цитокин обладает протоонкогенным действием за счет подавления экспрессии на малигнизированных клетках - МНС II и тем самым препятствует развитию феномена «двойного» распознавания малигнизированных клеток CD4 Т-хелперами.

Как указано выше, при развитии начальных стадий аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки возникало и усиление индуцибельного синтеза GCSF, TNF-α. В то же время уровень IL6 не отличался от показателей группы контроля, а содержание колониестимулирующего фактора (GCSF) значительно увеличивалось (таблица).

В соответствии с изученной нами литературой, возрастание уровня GCSF, безусловно, имеет защитно-приспособительный характер, обеспечивая усиление лейкопоэза и соответственно фагоцитарную активность лейкоцитов [10].

Относительно выявленного нами возрастания уровня TNF-α в крови следует отметить, что фактор некроза опухоли альфа – это группа цитокинов, объединённых в семейство фактора некроза опухоли, обладающих способностью усиливать продукцию IL-1, IL-6 , а также аутокринно стимулировать продукцию TNF-α и активировать антителообразование В-лимфоцитами. В то же время TNF-α-обладает высокой цитотоксичностью, вызывая геморрагический некроз опухоли. [9].

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о развитии не только локального, но и системного, цитокинопосредованного действия аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки на организм уже на начальной стадии заболевания.

Последующие исследования цитокинового профиля периферической крови больных аденокарциномой ободочной кишки на III-IV стадиях заболевания (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0) позволили обнаружить параллелизм между прогрессирующим увеличением содержания в крови провоспалительных цитокинов и развитием процессов метастазирования опухолевого процесса. Так, в этот период наблюдения впервые отмечалось возрастание в крови уровня IL6, а также дальнейшее увеличение уровня GCSF и TNF α. Содержание в крови IL-1 оставалось стабильно высоким (таблица).

Анализируя значение обнаруженного нами увеличения уровня IL 6 в крови больных на метастатических стадиях аденокарциномы ободочной кишки, следует отметить, что данный цитокин проявляет прото- и антионкогенные эффекты, обладает неоднозначным паракринным и системным действием. С одной стороны IL 6 стимулирует синтез антител В-лимфоцитами, обеспечивая возможность развития антитело – зависимого цитолиза опухолевых клеток, а с другой стороны – оказывает протоонкогенный эффект за счёт подавления апоптоза опухолевых клеток, стимуляции их пролиферации и неоангиогенеза [10].

Выводы

  1. Закономерными проявлениями паранеопластических расстройств при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки являются изменения уровня провоспалительных цитокинов в крови, обладающих аутокринным, паракринным и системным действием на организм и соответственно регулирующих интенсивность проллиферации опухолевых клеток в зоне неоплазии, а также развитие системных, функциональных и метаболических расстройств.
  2. Формирование локально-регионарных стадий (T1–2N0M0) закономерно сочетается с возрастанием содержания в крови IL-1, TNF-α, GCSF, при отсутствии изменений уровня IL-6.
  3. На метастатических стадиях развития аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки возникают более выраженные изменения цитокинового профиля крови: впервые возрастает уровень IL-6 в крови, прогрессирующе увеличевается содержание TNF-α и GCSF в крови. Уровень IL-1 в крови остается стабильно высоким.
  4. Мониторинг показателей содержания провоспалительных цитокинов в крови больных аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки может быть использован в качестве дополнительного способа оценки эффективности терапии заболевания, выявления клинически не манифестирующих метастазов. Последнее обусловлено тем фактом, что интенсификация синтеза провоспалительных цитокинов носит индуцибельный характер на фоне наличия в организме человека генетически-чужеродных антигенов-аллергенов, экспрессирующих, в частности, на мембранах малигнизированных клеток.

Рецензенты:

Моррисон В.В., д.м.н., профессор кафедры патологической физиологии им. А.А. Богомольца ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;

Попова Т.Н., д.м.н., профессор кафедры хирургии и онкологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 30.06.2014.


Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., .2Барсуков В.Ю., Понукалина Е.В., Агабеков А.И. О ВЗАИМОСВЯЗИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО ВОЗРАСТАНИЯ УРОВНЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В КРОВИ НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ РАСПРОСТРАНЕНИЯ НЕОПЛАЗИИ У БОЛЬНЫХ С АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 7-4. – С. 803-806;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34986 (дата обращения: 22.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074