В настоящее время является общепризнанным [1, 2, 6] участие симпатической нервной системы в реакциях организма на охлаждение, что увеличивает теплопродукцию и регулирует теплоотдачу [3, 7, 8, 9]. Роль надпочечников в срочной адаптивной реакции организма на острое действие холода подтверждается тем, что адреналэктомированные животные теряют способность выживать на холоде, например, адреналэктомированная ехидна способна поддерживать нормальную температуру тела при t = 5 °С не более 12‒48 часов. Изучение холодовой адаптации сурка, показало, что в летнее время после холодовой адаптации в плазме крови норадреналина в 2 раза больше, концентрация адреналина и дофамина существенно не менялись, а в начале спячки содержание катехоламинов меньше, чем у животных при холодовой адаптации. Гормон мозгового слоя надпочечников ‒ адреналин ‒ обладает калоригенным действием, механизм которого отличается от норадреналина. Вместе с тем продукция адреналина надпочечниками и его обмен при воздействии низкой температуры резко возрастают и поддерживаются на существенно повышенном уровне на протяжении всего времени холодовой адаптации, хотя концентрация адреналина в крови и эффекторах терморегуляции, так же как и норадреналина, после начального подъема сравнительно быстро нормализуется. У адреналэктомированных собак калоригенное действие адреналина ослабевает, но может быть восстановлено ежедневными инъекциями адреналина в сочетании с экспозицией на холоде. Анализ литературы показывает, что защитное действие норадреналина и адреналина при действии холода доказано, но не изучена их сравнительная характеристика действия на системное давление. Хотя адреналин и норадреналин действуют как бы одинаково, увеличивая термогенез, возникает такой вопрос - почему природа так расточительна и два нейромедиатора выполняют одну функцию? Детальное изучение этого вопроса в наших опытах показало, что действие адреналина и норадреналина на системное давление в ходе холодовой адаптации противоположно. Поэтому в нашей работе мы изучили различную динамику действия норадреналина и адреналина на системное давление при адаптации к холоду.
Материал и методы исследования
Для решения поставленных задач проведены исследования на кроликах самцах под наркозом. Контрольную группу составили кролики, содержавшиеся при температуре окружающей среды (+)18-22 °С в течение 30 дней. Холодовое воздействие проводилось ежедневно по 6 часов в охлаждающей камере при температуре (-)10 °С, в остальное время кролики находились при температуре (+)18-22 °С. Исследовали сосудистую ответную реакцию системного давления. Адреналин и норадреналин в восьми дозах вводили внутривенно и регистрировали ответную реакцию системного артериального давления с помощью датчиков MPX100DP и через АЦП ADS1286 записывали на компьютере. Для описания взаимодействия медиатора [4, 5] со специфическим рецептором использовалась теория Кларка и Ариенса, которая основывается на том, что величина эффекта пропорциональна количеству комплексов рецептор-медиатор. Величина фармакологического эффекта (Е) прямо пропорциональна концентрации комплексов лекарственное вещество - рецептор. Для построения графика «доза-эффект» в двойных обратных координатах экспериментальные точки соединяли прямой с использованием метода наименьших квадратов и экстраполировали до пересечения с осями ординат и абсцисс. Пересечение с осью ординат давало отрезок, который соответствовал (1/Рм), обратная величина которого отражала максимально возможную реакцию давления (Рм, мм рт. ст.) и соответствовала количеству активных адренорецепторов. Пересечение с осью абсцисс отсекало отрезок, который был равен величине 1/К и отражал чувствительность адренорецепторов к агонисту, а обратная величина (К, мкг/кг) была равна дозе, вызывающей 50 % от максимально возможной реакции давления. Для анализа ответной реакции сосудистых регионов нами использован и графический способ [4, 5] определения параметров взаимодействия, впервые предложенный Лайниувером и Берком.
Результаты исследования и их обсуждение
В данном разделе представлены данные о реактивности системного давления на введение внутривенно восьми возрастающих доз норадреналина по сравнению с реактивностью на такие же дозы адреналина после 10 дней холодовой адаптации (рис. 1).
Рис. 1. Средние величины повышения артериального давления на норадреналин и адреналин после 10 дней холодовой адаптации. По оси абсцисс: дозы препарата в мкг/кг (Y). По оси ординат: изменение системного давления в мм рт.ст., темные столбики - реакция на норадреналин, более светлые столбики - реакция на адреналин
Введение восьми возрастающих доз норадреналина вызывало в обоих исследуемых группах увеличение прессорной реакции артериального давления. У животных после 10 дней холодовой адаптации (см. рис. 1) при введении 1,0 мкг/кг норадреналина артериальное давление повышалось на (M + m) Р = 12 + 0,46 мм рт.ст., при введении дозы 3,0 мкг/кг прессорная реакция артериального давления увеличилась на Р = 28 + 0,91 мм рт. ст. Дальнейшее увеличение вводимых доз норадреналина вело к увеличению прессорной реакции (см. рис. 1) артериального давления. При введении максимальной исследуемой дозы 20 мкг/кг артериальное давление повысилось на Р = 61 + 1,06 мм рт. ст. При дозе 1 мкг/кг в контрольной группе артериальное давление повысилось на Р = 8 мм рт. ст., после 10 дней адаптации к холоду артериальное давление повысилось на большую величину и составило P = 12 мм рт. ст. (P < 0,05). При дозе норадреналина 3 мкг/кг в контрольной группе Р = 24 мм рт. ст., а после 10 дней адаптации к холоду также было больше контроля и составило Рм = 28 мм рт. ст., (Р < 0,01). При дозе норадреналина 5 и 7 мкг/кг прессорные реакции артериального давления в контрольной группе и после 10 дней холодовой адаптации достоверно не отличались друг от друга (P > 0,05). Последующие дозы норадреналина 9, 12, 15, 20 мкг/кг вызывали уже большее увеличение артериального давления в контрольной группе, по сравнению с животными после 10 дней адаптации к холоду (P < 0,01). Таким образом, было установлено, что прессорная реакция артериального давления на норадреналин после 10 дней холодовой адаптации на низкие дозы (1, 3 мкг/кг) была больше, чем в контрольной группе, на средние дозы (5, 7 мкг/кг) не отличалась от контроля, а на высокие дозы (9, 12, 15, 20 мкг/кг) становится уже меньше контрольной группы (см. рис. 1).
Для количественной характеристики действия различных доз норадреналина на системное давление после 10 дней холодовой адаптации на рис. 2 представлен график изменения системного давления в двойных обратных координатах. Как видно из рис. 2, прямая, отражающая реактивность системного давления животных на норадреналин после 10 дней адаптации к холоду, пересекает ось ординат при 1/Рм = 0,013, что соответствует Рм = 76,9 мм рт. ст. Реактивность контрольной группы животных представлена на рис. 2 прямой (NA-N), которая пересекает ось ординат при 1/Рм = 0,00636, что соответствует Рм = 157,2 мм рт. ст. Таким образом, максимально возможная прессорная реакция артериального давления на норадреналин уменьшилась с Рм = 157,2 мм рт. ст. в контроле до Рм = 76,9 мм рт. ст. после 10 дней холодовой адаптации, т.е. уменьшилась на 51 %. Чувствительность же прессорной реакции системного давления на норадреналин увеличилась с 1/К = 0,06 в контроле до 1/К = 0,2 после 10 дней холодовой адаптации, т.е. увеличилась на 233 % (см. рис. 2). Таким образом, можно сделать заключение, что после 10 дней адаптации к холоду чувствительность (1/К) прессорной реакции системного давления к норадреналину увеличилась в 3,33 раза, но снизилась максимально возможная прессорная реакция (Pm) в 2,04 раза (P < 0,05), в результате эффективность (Е) реактивности системного давления к норадреналину была на 63 % больше контрольной группы. Поэтому прессорная реакция артериального давления на норадреналин после 10 дней холодовой адаптации на низкие дозы была больше, чем в контрольной группе, на средние дозы не отличалась от контроля, а на высокие дозы становится уже меньше контрольной группы.
Рис. 2. Повышение артериального давления кролика на норадреналин и адреналин в двойных обратных координатах в контрольной группе (N) и после 10 дней холодовой адаптации (10d). (NA-N) норадреналин, контрольная группа; (NA-10d) - норадреналин после 10 дней холодовой адаптации; (A-N) - адреналин, контрольная группа; (A-10d) - адреналин, после 10 дней холодовой адаптации. По оси абсцисс: от пересечения с осью ординат направо - доза препарата
в обратной величине (1/мкг.кг); ниже в круглых скобках - доза препарата в прямых величинах (мкг.кг); от пересечения с осью ординат налево - величина чувствительности взаимодействия (1/К) рецепторов с миметиком, а обратная ей величина отражает сродство (К, мкг/кг) рецепторов к миметику, К = дозе, вызывающей 50 % от максимального эффекта (Рм). По оси ординат: обратная величина системного давления (1/Рм); прямая величина (Рм, мм рт. ст.) - пропорциональна количеству активных рецепторов
После 10 дней холодовой адаптации прессорная реакция системного давления на все дозы адреналина достоверно (p < 0,05) превышала реакции на норадреналин (см. рис. 1). Так, при дозе 1 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 12 мм рт. ст., а на адреналин на 17 мм рт. ст. (p < 0,05). При дозе 3 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 28 мм рт. ст., а на адреналин на 36 мм рт. ст. (p < 0,05). На дозу 5 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 38 мм рт. ст., а на адреналин на 46 мм рт. ст. (p < 0,05). На дозу 7 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 44 мм рт. ст., а на адреналин на 52 мм рт. ст. (p < 0,05). На дозу 9 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 49 мм рт. ст., а на адреналин на 56 мм рт. ст. (p < 0,05). На дозу 12 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 54 мм рт. ст., а на адреналин на 60 мм рт. ст. (p < 0,05). На дозу 15 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 57 мм рт. ст., а на адреналин на 62 мм рт. ст. (p < 0,05). На дозу 20 мкг/кг на норадреналин системное давление повысилось на 61 мм рт. ст., а на адреналин на 65 мм рт. ст. (p < 0,05). Следует отметить, что при меньших дозах адреналин оказывал в процентном отношении к норадреналину более сильные прессорные реакции, чем на более большие дозы. Так, в дозе 1 мкг/кг адреналин действовал на 30 % больше норадреналина, при дозе 7 мкг/кг действовал больше на 16 %, а при дозе 20 мкг/кг адреналин давал прессорный эффект только на 7 % больше норадреналина.
Поэтому для выяснения механизмов взаимодействия медиатор-рецептор мы провели анализ реактивности норадреналина и адреналина на системное давление в двойных обратных координатах Лайниувера-Берка, что позволило определить максимально возможную реакцию (Рм), пропорциональную количеству активных рецепторов, определить чувствительность (1/К), эффективность (Е), константу диссоциации рецептор-медиатор (К) (см. рис. 2). Поэтому для количественной характеристики действия различных доз адреналина на системное давление после 10 дней холодовой адаптации на рис. 2 представлен график изменения системного давления в двойных обратных координатах. Как видно из рис. 2, прямая, отражающая данные опытов у животных после 10 дней адаптации к холоду, пересекает ось ординат при 1/Рм = 0,013, что соответствует Рм = 76,9 мм рт. ст. Контрольная группа животных представлена на рис. 2 прямой (АN), которая пересекает ось ординат при 1/Рм = 0,0063, что соответствует Рм = 158,7 мм рт. ст.
Таким образом, после 10 дней холодовой адаптации максимально возможная прессорная реакция артериального давления на адреналин уменьшилась с Рм = 158,7 мм рт. ст. в контроле до Рм = 76,9 мм рт. ст. после 10 дней холодовой адаптации. Чувствительность же прессорной реакции системного давления на адреналин увеличилась с 1/К = 0,137 в контроле до 1/К = 0,3 после 10 дней холодовой адаптации.
Таким образом, после 10 дней адаптации к холоду чувствительность (1/К) прессорной реакции системного давления к адреналину увеличилась в 2,18 раза, но снизилась максимально возможная прессорная реакция (Pm) в 2,06 раза, эффективность (Е) реактивности системного давления достоверно не отличалась от контрольной группы.
Заключение и выводы
Сравнительный анализ действия норадреналина с адреналином на системное давление показал, что на все дозы прессорная реакция артериального давления больше на адреналин, чем на норадреналин как в контрольной группе, так и после 10 дней холодовой адаптации животных. В контрольной группе (Рм) максимально возможная прессорная реакция системного давления на норадреналин и адреналин была одинаковой (Рм = 157,2 мм рт. ст.), а чувствительность (1/К) была больше у адреналина в 2,2 раза, чем у норадреналина. Поэтому прессорная реакция системного давления в контроле на адреналин и была больше норадреналина исключительно за счет большей чувствительности.
После 10 дней холодовой адаптации реактивность системного давления стала меньше контроля, как для норадреналина, так и для адреналина, и у обеих нейромедиаторов (Рм) максимально возможная реакция уменьшилась одинаково до Рм = 76,9 мм рт. ст., т.е. снизилась в 2,18 раза. А вот чувствительность (1/К) была больше у адреналина в 1,5 раза, чем у норадреналина. Поэтому прессорная реакция системного давления после 10 дней холодовой адаптации на адреналин и была больше норадреналина исключительно за счет большей чувствительности.
Рецензенты:
Северин А.Е., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», г. Москва;
Торшин В.И., д.б.н., зав. кафедрой нормальной физиологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», г. Москва.
Работа поступила в редакцию 08.07.2011.
Библиографическая ссылка
Ананьев В.Н. АНАЛИЗ РЕАКТИВНОСТИ НОРАДРЕНАЛИНА С АДРЕНАЛИНОМ НА СИСТЕМНОЕ ДАВЛЕНИЕ ПОСЛЕ 10 ДНЕЙ АДАПТАЦИИ К ХОЛОДУ // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 10-1. – С. 13-16;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28660 (дата обращения: 18.04.2024).