Рассеянный склероз (РС) является наиболее часто встречающимся в неврологической практике демиелинизирующим заболеванием нервной системы. Этиология РС до сих пор неизвестна, что привело к появлению за последнее столетие разнообразных научных гипотез. В том числе были предложены теории, согласно которым боррелия, возбудитель Лайм-боррелиоза (ЛБ), рассматривалась в качестве вероятного триггерного фактора в развитии РС [2, 4, 6]. Возможно, что при наличии генетической предрасположенности к РС, боррелиозная инфекция может быть причиной высокой продукции цитокинов, приводящей к демиелинизации и деструкции олигодендроцитов, а также аутоиммунного повреждения центральной нервной системы.
С другой стороны, ЛБ может развиться у больного с достоверным РС и неблагоприятно повлиять на клиническое течение основного заболевания.
В Российской Федерации иксодовые клещевые боррелиозы по уровню заболеваемости занимают первое место среди природно-очаговых бактериальных зоонозов.
В Ярославской области заболеваемость Лайм-боррелиозом стабилизировалась на высоком уровне, значительно превышая среднероссийские показатели (в отдельные годы в 5-6 раз) [5].
Цели исследования. Определить частоту встречаемости антител к Borrelia burgdorferi в сыворотке крови среди больных достоверным рассеянным склерозом. Описать клинические особенности РС, серопозитивного по антителам к B. burgdorferi, и определить оптимальную тактику ведения данных больных.
Материалы и методы исследования
Обследовано 100 пациентов с достоверным по критериям McDonald (2005) рассеянным склерозом [9], из них 25 мужчин и 75 женщин в возрасте от 17 до 57 лет (средний возраст 36,8 ± 10,6 лет, М ± σ). У 78 больных наблюдалось ремитирующее течение, у 14 человек первично-прогрессирующее, у 8 вторично-прогрессирующее течение РС.
При обследовании больных учитывались эпидемиологические данные, наличие типичных проявлений Лайм-боррелиоза в анамнезе, проводилась объективная оценка терапевтического и неврологического статуса, выполнялась офтальмоскопия глазного дна, магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга, стимуляционная электронейромиография. Данные неврологического обследования оценивались с использованием шкалы повреждения функциональных систем по Куртцке (Kurtzke´s Functional Systems Scale), для определения степени инвалидизации была использована шкала тяжести состояния больных РС (Expanded Disability Status Scale, EDSS) [7, 8].
Серологическая диагностика ЛБ основывалась на определении в сыворотке крови антител к B.burgdorferi при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) и/или реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и/или иммуноблота (ИМБ). Скрининговым методом, с помощью которого определялся уровень антител к B.burgdorferi в сыворотке у 65 больных, был ИФА, у 29 пациентов - НРИФ, в 6 случаях - ИМБ.
В группу 1 РС были включены 65 больных без антител к B. burgdorferi в сыворотке крови. У 35 больных РС при скрининговом исследовании в сыворотке были обнаружены повышенные титры антител к
B. burgdorferi. Положительные серологические результаты были выявлены при обследовании методом ИФА в 21 (60 %) случае, методом НРИФ у 11 (31,4 %) больных, методом иммуноблот у 3 (8,6 %) пациентов.
С целью исключения ложно-положительных серологических результатов, 25 серопозитивных больных РС были обследованы в динамике (с интервалом более 1 месяца после первого теста): методом
ИФА-14 (56 %) больных и методом иммуноблот - 11 (44 %) пациентов.
У 16 (45,7 %) из 35 больных РС повторное серологическое исследование показало отсутствие антител, в связи с чем первично выявленные положительные результаты на наличие антител к B.burgdorferi были расценены как ложно-положительные. Таким образом, данные больные рассеянным склерозом были отнесены в группу 2 - РС с ложно-положительными титрами антител к B. burgdorferi.
У 9 (25,7 %) из 35 первоначально серопозитивных больных РС, повышенные титры антител к B. burgdorferi сохранялись выше нормального уровня при повторном обследовании, в связи с чем у этих пациентов было диагностировано сочетание достоверного РС и вероятного Лайм-боррелиоза.
10 пациентов были отнесены в группу сочетания достоверного РС и вероятного Лайм-боррелиоза без проведения повторного серологического тестирования. В 7 случаях наблюдались изначально высокие титры антител к B. burgdorferi по данным ИФА или НРИФ (в ряде наблюдений количество антител превышало нормальные значения в 6 раз), у 3 больных повышенные титры были выявлены методом иммуноблот.
Таким образом, в группу больных достоверного рассеянного склероза в сочетании с Лайм-боррелиозом (группа 3) были отнесены 19 пациентов, у которых повышенные титры антител к B. burgdorferi сохранялись при повторном обследовании либо изначально были очень высокими.
Для статистической обработки информации нами был использован пакет прикладных программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc., США).
Результаты исследования и их обсуждение
В группе 2 (РС с ложно-положительными серологическими результатами) по сравнению с группой 1 была статистически достоверно большая продолжительность заболевания (Ме = 13 и Ме = 7 лет соответственно, р = 0,008). Таким образом, частота ложно-положительных реакций достоверно возрастает с увеличением длительности болезни, что может быть обусловлено увеличением продукции аутоантител и развитием перекрестных иммунологических реакций. Группы 1 и 2 были сопоставимы по полу, возрасту дебюта РС, а также по соотношению ремитирующей и прогрессирующих форм. Не было выявлено других клинических (EDSS, частота встречаемости и тяжесть отдельных неврологических синдромов в дебюте и на момент осмотра) и нейровизуализационных (данных МРТ головного и спинного мозга) отличий группы 2 от группы 1 больных рассеянным склерозом.
Группа 3 (РС в сочетании с ЛБ) при сравнении с группой 1 была сопоставима по соотношению заболевших мужчин и женщин, возрасту дебюта РС и возрасту больных на момент осмотра, средней продолжительности заболевания, по соотношению больных с различными типами течения РС. Частота развития отдельных синдромов поражения центральной нервной системы (вестибуло-мозжечковых нарушений, сенсорных расстройств, пирамидных нарушений, дисфункции ствола головного мозга, зрительных нарушений и дисфункции стволовых структур) в дебюте и на момент осмотра была сопоставима в обеих группах (р > 0,05). Сравниваемые группы были сопоставимы по степени инвалидизации по шкале EDSS (Ме = 3 в группе 1 и Ме = 2,5 в группе 3, р > 0,05). Наиболее часто в сравниваемых группах наблюдались пирамидные и мозжечковые нарушения, причем их балл по шкале оценки функциональных систем по Куртцке был самым высоким (Ме = 2 в обеих группах).
Статистически значимых различий по данным МРТ-исследований головного и спинного мозга в сравниваемых группах выявлено не было.
Отличия группы 3 по сравнению с группой 1 РС были обусловлены присоединением к картине основного заболевания клинических проявлений Лайм-боррелиоза.
По данным эпиданамнеза, укус клеща статистически достоверно чаще встречался у больных группы 3 (в 57,9 % случаев по сравнению с 27,7 % наблюдений в группе 1, р = 0,03). У 10 из 11 больных группы 3 укус клеща был до дебюта рассеянного склероза, интервал времени от момента укуса клеща до начала РС составил от 3 до 23 лет (Ме = 5 лет). У одного пациента группы 3 в анамнезе после укуса клеща наблюдалось развитие мигрирующей эритемы, и была проведена антибактериальная терапия ампициллином 2,0 г/сут на протяжении 14 дней с клиническим улучшением.
Полисимптомный дебют РС относительно чаще наблюдался в группе 3 РС (у 61,1 % пациентов) по сравнению с группой 1 (у 38,5 % больных, р > 0,05).
Чувствительные нарушения относительно чаще наблюдались в группе 3 по сравнению с группой 1 (в 84,2 % случаев и в 46,2 % наблюдений соответственно, р > 0,05). При сравнении по шкале оценки функциональных систем по Куртцке в группе 3 сенсорные нарушения были более тяжелыми, чем в группе 1 (Ме = 1 и Ме = 0 соответственно, р < 0,01). Полиневропатия достоверно чаще встречалась в группе 3 по сравнению с группой 1 (в 12 (63,2 %) случаях и в 16 (35,6 %) наблюдениях соответственно, р < 0,01). Полиневропатия является одной из типичных проявлений ЛБ и наблюдается до 63,9 % всех случаев хронического нейроборрелиоза [3].
У 6 (31,6 %) больных РС группы 3 при обследовании были выявлены артралгии (в основной группе жалобы на боли в суставах предъявляли 7 (10,8 %) пациентов, р = 0,06). Большинство исследователей полагают, что основной особенностью клинической картины поздней стадии Лайм-боррелиоза является полиорганность проявлений. Наиболее характерно сочетание хронического поражения нервной системы и суставов в виде полиартралгий, реже - артритов [1].
Люмбальная пункция была выполнена 8 больным 3-й группы (РС + ЛБ). По данным клинического анализа ликвора, количество клеток было от 1 до 8 в 1 мкл (в среднем Ме = 2), цитоз во всех случаях был лимфоцитарным. Уровень белка в цереброспинальной жидкости колебался от 278 до 600 мг/л, в среднем 414 ± 95 мг/л. В 2 случаях было выполнено исследование ликвора на наличие антител к B.burgdorferi методом иммуноферментного анализа, по данным которого диагностически значимого повышения антител выявлено не было.
Антибактериальная терапия была проведена 14 (73,7 %) больным 3-й группы (РС + ЛБ). Лечение цефтриаксоном 2 г/сут внутривенно получили 12 человек (длительность курса была от 7 до 21 дня, в среднем 18 ± 5 дней), амоксиклавом в течение 30 дней - 1 пациент, доксициклином 200 мг/сут на протяжении 30 дней - в 1 случае. Впоследствии при динамическом наблюдении у всех 14 (100 %) пролеченных антибиотиками больных было выявлено снижение титров антител к B.burgdorferi в сыворотке крови. У 7 (50 %) больных после курса антибактериальной терапии отмечалось клиническое улучшение в виде уменьшения общей слабости и выраженности атаксии.
Выводы. Повышенные титры антител к B. burgdorferi были выявлены у 35 % больных с достоверным рассеянным склерозом при однократном серологическом исследовании. В 16 % случаев всех серологических исследований на боррелиоз были определены ложно-положительные реакции, причем их частота достоверно возрастала с увеличением продолжительности рассеянного склероза.
У 19 % пациентов с достоверным рассеянным склерозом было диагностировано сочетание с Лайм-боррелиозом. Боррелиозная инфекция способствовала полисимптомному дебюту РС, более раннему и тяжелому поражению чувствительной сферы, в том числе развитию полиневропатии, а также поражению суставов.
Для подтверждения диагноза ЛБ среди больных РС необходимо неоднократное серологическое тестирование с применением двухшагового принципа диагностики с использованием ИФА и иммуноблота.
Антибактериальную терапию по поводу ЛБ следует проводить пациентам с РС при выявлении клинической симптоматики, подозрительной на ЛБ, и наличии изначально высоких титров антител к боррелии в сыворотке крови или в случаях сохранения положительных серологических реакций при динамическом обследовании. Положительный эффект после курса проведенной этиотропной терапии ЛБ у больных с РС может служить косвенным свидетельством активности инфекционного процесса и подтверждает целесообразность применения антибиотиков у данной группы пациентов.
Список литературы
- Ананьева Л.П. Особенности поздних и хронических проявлений иксодовых клещевых боррелиозов в России // Клещевые боррелиозы: материалы научно-практической конференции. - 2002. - С. 43.
- Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демилинизирующие заболевания. - М.: Миклош, 2004. - 540 с.
- Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Лайм-боррелиоз (Иксодовые клещевые боррелиозы). - СПб.: Изд-во «Фолиант», 2000. - 160 с.
- Субботин А.В., Арефьева А.Г., Семенов В.А. и др. К вопросу о возможности течения иксодового клещевого боррелиоза под «маской» рассеянного склероза (клинические и иммунологические аспекты) // Медицина в Кузбассе: Спецвыпуск №5-2008: Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций. - Кемерово, 2008. - С. 145-148.
- Эпидемиологический надзор за иксодовыми клещевыми боррелиозами в Ярославской области, клиника, диагностика, меры профилактики: местные методические указания. МУ 3.1.3.002-2003 г. / под ред. Т.А. Дружинина. - Ярославль, 2003. - С. 34.
- Fritzsche M. Chronic Lyme borreliosis at the root of multiple sclerosis- is a cure with antibiotic attainable? // Med Hypotheses. - 2005. - Vol. 64 (3). - Р. 438-448.
- Kurtzke J.F. On the evaluation of disability in multiple sclerosis // Neurology. - 1961. - Vol. 2. - P. 686-694.
- Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory: A User´s Manual. - New York: National Multiple Sclerosis Society, 1997. - 65 p.
- Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revision to the «McDonald Criteria» // Ann Neurol. - 2005. - Vol. 58. - P. 840-846.
Рецензенты:
Бойко А.Н., д.м.н., главный невролог г. Москвы, руководитель Московского центра рассеянного склероза, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава, г. Москва;
Завалишин И.А., д.м.н., профессор, руководитель нейроинфекционного отделения научного центра неврологии РАМН, г. Москва.