Кожа ассоциирована с иммунной системой и обладает необходимым составом клеток для реализации всех типов иммунных реакций [2]. Кератиноциты, клетки Лангерганса, мастоциты, гранулоциты, фибробласты, специальные лимфоциты – продуцируют широкий спектр биологически активных соединений: молекул адгезии, медиаторов воспаления, цитокинов, факторов роста, хемокинов, интерлейкины, интерфероны.
При действии повреждающих или стимулирующих факторов кератиноциты экспрессируют интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 3, 6, 7, 8, 15, ФНО-α (фактора некроза опухолей-α), колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный, макрофагальный), TGF-β (трансформирующий фактор роста-β), интерфероны, хемокины. Привлекают Т-лимфоциты в кожу активированные клетки Лангерганса и т.д.
В коже присутствуют многие иммунокомпетентные клетки (Th 1, Th 2-лимфоциты, макрофаги, В-лимфоциты и др., которые в норме не участвуют в иммунных процессах и вовлекаются в развитие воспалительных реакций лишь при инфекциях, повреждении, развитии стресса и т.д.
Огромное значение имеет активация иммунокомпетентных клеток при псориазе, которая наблюдается уже на ранних этапах развития заболевания.
Псориаз составляет не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [25, 26, 43]. «Болезнь цивилизации» – так характеризуют в настоящее время псориаз ввиду его значительного удельного веса в структуре заболеваний человека [6, 20, 23].
Более 3 % населения земного шара (около 80 млн человек) страдает псориазом, с одинаковой частотой мужчины и женщины [23, 26, 37].
Псориаз является распространенным, многофакторным, иммуноопосредованным хроническим заболеванием кожи [1, 30], характеризующимся гиперпролиферацией кератиноцитов, нарушением их дифференцировки и инфильтрацией пораженных участков кожи клетками иммунной системы [3, 4, 6, 17, 43].
При псориазе наряду с поражением кожи отмечаются нарушения микроциркуляции, обмена веществ, системная дезорганизация соединительной ткани, поражение суставов, внутренних органов, лимфатических узлов [22, 43].
Согласно современным представлениям, псориаз рассматривается как мультифакториальное, генетически обусловленное иммуновоспалительное заболевание, в основе которого лежит формирование неадекватного иммунного ответа с дисбалансом между регуляторными и эффекторными Т-клетками [4, 9, 12, 15, 17, 29, 43].
Центральное место в инициировании, регуляции и поддержании разнообразия иммунного ответа играют CD4+ Т-(хелперные) клетки (Th).
До недавнего времени превалировала концепция о существовании двух популяций Th-клеток: Th1-клетки, активированные ИЛ-12, синтезируют ИФНγ и опосредуют клеточные иммунные реакции, в то время как Th2-клетки секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 и опосредуют гуморальные иммунные реакции [50]. Однако в настоящее время доказано существование еще одной субпопуляции Th-клеток, так называемых Th17-клеток, открытых в 2005 году. Th17-лимфоциты синтезируют широкий спектр цитокинов, в первую очередь, ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-22, ФНО-α [32, 41]. Эти клетки играют огромную роль в противоинфекционной защите, прежде всего от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно эллиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов, а также в развитии аутоиммунных заболеваний и в регуляции противоопухолевого иммунного ответа [14, 25].
В последние годы большое значение в развитии псориаза отводится Т-регуляторным клеткам, которые обеспечивают иммунологическую толерантность и ограничение иммунного ответа [33, 49].
Т-регуляторные клетки оказывают супрессорное действие на эффекторные Т-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки посредством секреции ИЛ-10 и TGF-β [9, 49]. Это реализуется при участии белка FOXP3 (ядерный фактор транскрипции-3, связанный с X-хромосомой), который является уникальным маркером Т-регуляторных лимфоцитов. Белок FOXP3 подавляет другие факторы транскрипции: NFAT (ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов) и NFκB (ядерный фактор транскрипции каппа B), которые контролируют транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-лимфоцитов, экспрессию мРНК важнейших медиаторов воспаления – цитокинов (ФНО-α, γ-интерферона, ИЛ-2 и др.), факторов роста клеток (GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), ИЛ-3, мембранных костимулирующих молекул CD40L (лиганд молекулы CD40) и CTLA-4 (антиген цитотоксических Т-лимфоцитов-4), молекул адгезии (ICAM – молекула межклеточной адгезии, VCAM – молекула адгезии эндотелия сосудов), хемокинов, и реализацию клеточного иммунного ответа при псориазе [9, 15, 49].
В ряде исследований установлено, что количество Т-регуляторных клеток и в периферической крови, и в коже больных псориазом в прогрессирующий период заболевания и в период ремиссии значительно выше, чем у здоровых лиц. Также показано, что экспрессия мРНК белка FOXP3 в псориатических очагах более чем в 3 раза интенсивнее аналогичного показателя в коже здоровых лиц. Более того, выявлена прямая связь между уровнем экспрессии мРНК белка FOXP3 в коже и количеством Т-регуляторных клеток в периферической крови и коже больных псориазом в прогрессирующем периоде [9, 33, 44].
Это свидетельствует о важной роли дефицита или дисфункции Т-регуляторных клеток в формировании неадекватного иммунного ответа при псориазе, что сопровождается активацией Th1- и Th17-опосредованного иммунного ответа [9, 20, 33].
Рядом авторов у больных с обострением распространенного псориаза выявлены повышение общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов, клеток с хелперной активностью, содержания иммуноглобулинов М, Е и А, циркулирующих иммунных комплексов, ФНО-a, ИЛ-2, вторичная гранулоцитопатия c повышением поглотительной и киллинговой активности нейтрофилов [38, 44].
Эти данные свидетельствуют о разнообразных нарушениях в иммунорегуляторном и эффекторном звеньях иммунитета, а также подтверждают аутоиммунный характер заболевания [13, 38, 42].
Следует отметить важную роль дендритных клеток в патогенезе псориаза [19, 27, 48]. Дендритные клетки (ДК) – гетерогенная популяция специализированных клеток, основной функцией которых является инициирование и регуляция иммунного ответа. У человека различают две субпопуляции ДК: плазмацитоидные ДК лимфоидного происхождения и миелоидные ДК, имеющие миелоидный гемопоэтический предшественник. Плазмацитоидные ДК способны синтезировать ИНФ-a, секретировать ИЛ-4 и ИЛ-10, которые участвуют в дифференцировке нативных Т-хелперов (Th0) в Т-хелперы 2-го типа (Th2) и В-лимфоцитов в плазмациты [19, 21, 30]. Миелоидные ДК способны захватывать и презентировать чужеродные антигены Т-лимфоцитам с последующей дифференцировкой Th0 в Т-хелперы 1-го типа (Th1), 17-го типа (Th17) или Т-регуляторные клетки [27, 48]. Клетки Лангерганса считаются юными нативными формами миелоидных ДК, и локализуются в тканях, выполняющих барьерную функцию – эпидермис, эпителий кишечника и бронхов. Клетки Лангерганса способны поглощать антиген, подвергать его процессингу с последующей антигенпрезентацией.
На коже у больных псориазом обнаруживается увеличение содержания Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса [3, 18]. При этом происходит активация клеток Лангерганса, что сопровождается измененим фенотипа – утратой специфических маркеров CD207/Langerin, CD1a, появлением молекулы CD11c, продукцией ряда провоспалительных медиаторов, что ведет к пролиферации и дифференцировке антигенспецифичных лимфоцитов, обеспечивающих иммунный ответ. Иммунный ответ, развивающийся при обострении псориаза, начинается с появления большого количества CD11c-позитивных ДК в области формирующейся псориатической папулы [9, 30, 48]. Эти клетки индуцируют воспаление в коже за счет продукции провоспалительных медиаторов – ФНО-a, индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23 и др., а также обеспечивают развитие Th1- и Th17-опосредованного иммунного ответа, секретируя цитокины ИЛ-12, ИЛ-22 и ИЛ-23 [2, 3, 12, 27, 48].
Особая роль в иммунопатогенезе псориаза в последние годы отводится Th17-лимфоцитам, которые также играют фундаментальную роль в иммунопатогенезе широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку, а также аллергических заболеваний, трансплантационного иммунитета, ожирения, канцерогенеза и др. [31, 32, 41].
При псориазе количество Th17-лимфоцитов увеличивается в очаге поражения, что сопровождается формированием характерных морфологических изменений в эпидермисе и дерме [33]. В коже Th17-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и др., играющие ключевую роль в патогенезе псориаза, а также стимулирующие ангиогенез и миграцию нейтрофилов [17, 18, 20, 22, 31, 47].
Важнейшим звеном в иммунопатогенезе псориаза является дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов [3, 18, 30, 34]. При этом заболевании обнаружена повышенная экспрессия ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, ФНО-α, ИНФ-γ, ИНФ-α [3, 6, 18, 20, 30].
Большое значение в развитии псориатической болезни принадлежит цитокинам семейства ИЛ-1, которое насчитывает 11 гомологичных цитокинов, обладающих плейотропным характером биологической активности, регулирующих все стадии воспалительной реакции [2, 7]. Основными продуцентами ИЛ-1 в коже являются макрофаги, клетки Лангерганса, кератиноциты, эндотелиоциты, Т-лимфоциты, фибробласты, NK-клетки, нейтрофильные лейкоциты [7]. При этом некоторые из цитокинов синтезируются постоянно [7]. Так, ИЛ-1α постоянно экспрессируется кератиноцитами кожи, обеспечивая обновление эпидермиса, синтез и деградацию коллагеновых волокон и гиалуроновой кислоты в дерме, активирует меланогенез [2].
В условиях воспаления ИЛ-1 индуцирует хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, пролиферацию эндотелиальных клеток и экспрессию молекул межклеточной адгезии на их поверхности, пролиферацию антигенспецифических Т-лимфоцитов, фибробластов, способствует резорбции костной ткани, служит костимулирующим фактором процесса презентации антигена клетками Лангерганса наивным Т-лимфоцита [7, 18].
Внутриклеточный домен рецептора ИЛ-1 типа I обладает высокой степенью гомологии с внутриклеточным доменом толл-подобных рецепторов (TLRs). Установлено, что после связывания с лигандом TLRs через активацию адапторного белка MyD88 обеспечивают передачу сигнала к ядру клетки с высвобождением ядерного фактора каппа-В (NF-кВ) и транслокацией его в ядро клетки, что приводит к транскрипции генов провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и костимулирующих молекул, опосредующих адаптивный иммунный ответ [7, 20].
Выявлено, что при псориазе снижена способность кератиноцитов к экспрессии ИЛ-1α, в то время как экспрессия ИЛ-1β повышена [18].
Особого внимания заслуживают ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-22, продуцируемые Th17-лимфоцитами [22, 25, 36].
Важная роль в патогенезе псориаза принадлежит ИЛ-6 – гликопептиду с молекулярной массой 26 кДа, состоящему из 212 аминокислот и четырех α-спиральных пучков [35]. К семейству ИЛ-6 относятся также ИЛ-11, ИЛ-31, которые оказывают провоспалительное и иммунорегуляторное действие [7].
ИЛ-6 продуцируется различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, включая Т- и В-лимфоциты, моноциты, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки, клетки трофобласта, опухолевые клетки и др. Индукторами синтеза ИЛ-6 служат ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, ИФН и колониестимулирующие факторы, ингибиторами – ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. ИЛ-6 имеет широкий спектр биологической активности и действует на различные типы клеток. ИЛ-6 способен активировать гены-мишени, участвующие в процессах пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток [5].
При псориазе ИЛ-6, синергически взаимодействуя с ИЛ-1 и ФНО-α, вызывает гиперпродукцию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса [11, 35]. Коротаевой Т.В. и соавторами (2011) выявлено повышение содержания ИЛ-6 при псориатическом артрите [10].
ИЛ-17А – димерный гликопротеин (15 кДa), состоит из 155 аминокислот, обеспечивает взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунитетом. Семейство ИЛ-17 включает ИЛ-17A, B, C, D, E, F, основной функцией которых является активация синтеза провоспалительных цитокинов.
Физиологическая роль ИЛ-17 заключается в участии в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций. При псориазе результатом взаимодействия ИЛ-17 с его рецепторами является индукция экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и факторов роста, что обеспечивает прогрессирование иммуновоспалительного процесса [22, 28, 31, 45]. Впервые терапевтическая эффективность ингибиции Th17-клеток и синтеза ИЛ-17А была показана у пациентов с псориазом, получавших лечение препаратом устекинумаб (мАТ к ИЛ12/ИЛ23) [28, 40, 42].
В последнее время значительная роль в патогенезе псориаза отводится ряду интерлейкинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, 19, 20, 22, 24, 26), опосредующих иммуносупрессивное действие [25, 36]. Так, ИЛ-22, который продуцируется Th17- и Th22-лимфоцитами, при псориазе нарушает терминальную дифференцировку кератиноцитов, вызывая характерные нарушения в эпидермисе у больных псориазом. Это подтверждается выявлением ИЛ-22 мРНК в псориатически поврежденной коже. Более того, уровень ИЛ-22 коррелирует с тяжестью процесса у больных псориазом [24].
При псориазе внимание исследователей привлекает и ИЛ-23, принадлежащий к семейству ИЛ-12. ИЛ-23 продуцируется дентритными и другими антигенпрезентирующими клетками [30]. Он усиливает пролиферацию и нарушает дифференцировку кератиноцитов, что приводит к формированию акантоза в эпидермисе и характерных псориатических высыпаний на коже [18, 22, 25, 47]. Кроме того, ИЛ-23 играет важную роль в развитии псориатического артрита [42].
В последнее время показана значимая роль ИЛ-36 в развитии псориаза. Потеря ИЛ-36Ra, естественного антагониста ИЛ-36, способствует переходу заболевания в более тяжелую форму – пустулезный псориаз [46].
У больных псориазом установлено значительное повышение спонтанной продукции ФНО-α, что играет важную роль в инициации и поддержании активности иммунной системы и воспалительной реакции кожи [25, 30, 34, 36]. В коже ФНО-α продуцируется макрофагами, кератиноцитами, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, клетками Лангерганса [30, 39]. ФНО-α является мощным индуктором воспалительного ответа и ключевым регулятором врожденного иммунитета, также он участвует в процессах тканевой репарации, перестройки цитоскелета, эпидермальной дифференцировки, регуляции клеточного цикла и апоптоза, что реализуется посредством изменения экспрессии ряда генов [7, 29, 39].
ФНО-α индуцирует созревание клеток Лангерганса и их перемещение к лимфатическим узлам для дальнейшей Т-клеточной активации с формированием Т-лимфоцитов кожи [39]. Провоспалительное действие ФНО-α реализуется путем синтеза провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ-γ, ТФР-β (трансформирующий фактор роста-β) [30, 39].
Brezinski E.A. и соавторы (2014) выявили у больных псориазом и псориатическим артритом эндотелиальную дисфункцию, повышение проницаемости капилляров, снижение эластичности артерий и показали, что применение ингибиторов ФНО-α значительно улучшает состояние эндотелия у этих пациентов [16].
ФНО-α непосредственно участвует в формировании характерных псориатических высыпаний за счет активации пролиферации кератиноцитов и предотвращения их апоптоза посредством увеличения количества рецепторов вазоинтестинального пептида (VIP), активации ингибитора активатора плазминогена 2-го типа и ингибитора сериновой протеазы [30].
Установлено, что повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови, очагах поражения коррелирует с увеличением площади высыпаний и тяжестью клинических проявлений у больных псориазом [39].
Также выявлено, что ФНО-α стимулирует высвобождение матриксных металлопротеиназ, которые разрушают соединительную ткань и вызывают повреждение суставов, что подтверждается повышением уровня ФНО-α в синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке больных псориатическим артритом [28].
В результате накопленных знаний разработан широкий арсенал лекарственных препаратов, ингибирующих ФНО-α, и успешно применяющихся для лечения средне-тяжелых и тяжелых форм псориаза и псориатического артрита – инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт и др. [2, 5, 36, 39].
Немаловажную роль в развитии псориатической болезни играет генетическая предрасположенность к заболеванию, в которой существенное значение имеют гены цитокинов, основных медиаторов иммунного ответа [12, 43, 45]. Так, в последнее десятилетие было обнаружено более десяти локусов «PSORS», расположенных на разных хромосомах и содержащих несколько генов-кандидатов [12].
Генетический полиморфизм rs12188300 гена IL12B, кодирующего белок p40, является новым генетическим маркером псориаза и псориатического артрита [9]. Также выявлена ассоциация полиморфного маркера C-590Т гена ИЛ-4 с псориатическим артритом [8].
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о важной роли иммунной системы в развитии псориатической болезни. Глубокое изучение иммунологических механизмов развития псориаза позволит найти новые эффективные методы ее лечения, а значит, и пути повышения качества жизни данной категории пациентов.
Рецензенты:
Имельбаева Э.А., д.б.н., профессор кафедры лабораторной диагностики ИПО, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа;
Хайруллина Р.М., д.м.н., профессор, врач высшей категории, заведующая лабораторией иммунологии с отделением клинической иммунологии, ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница», главный внештатный иммунолог Министерства здравоохранения республики Башкортостан, г. Уфа.
Библиографическая ссылка
Камилов Ф.Х., Муфазалова Н.А., Капулер О.М., Муфазалова Л.Ф. ЦИТОКИНОВЫЙ ДИСБАЛАНС В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА // Фундаментальные исследования. 2015. № 1-5. С. 1065-1071;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37518 (дата обращения: 30.06.2026).