Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Козлова М.Б. 1 Франциянц Е.М. 1 Шевченко А.Н. 1 Швырев Д.А. 1 Селезнев С.Г. 1 Фаенсон А.В. 1 Гончаров С.И. 1 Погорелова Ю.А. 1

---

1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России

Проанализированы особенности гормонального гомеостаза у 38 больных раком предстательной железы (РПЖ) со II–III степенью заболевания. В крови пациентов радиоиммунным методом исследовали содержание тиреоидных гормонов (общие формы Т4, Т3, ТТГ), кортизола, половых и гонадотропных гормонов – общего тестостерона (Тст), эстрадиола (Э2), ФСГ и ЛГ; в суточной моче биохимическими методами определяли содержание 6-сульфатоксимелатонина, дегидроэпиандростерона (ДГЭАС), метаболитов андрогенов и эстрогенов. У всех пациентов была подавлена активность эпифиза, снижено образование ДГЭАС и стимулирована секреция кортизола, что могло негативно влиять на реактивность организма и состояние иммунитета. Выявлены разнонаправленные нарушения функции щитовидной железы с повышением уровня Т4 в крови в 1,5 раза (у 14/38) или его снижением в 1,5 раза (у 15/38) на фоне нормальной (29/38) или повышенной (9/38) секреции ТТГ, что отражало сбой регуляторного механизма в звене гипоталамус ‒ гипофиз – ЩЖ. У больных обнаружен андрогенный дефицит с двукратным снижением уровня в крови Тст и повышением ЛГ, а также снижение экскреции андростерона и этиохоланолона. Развитие РПЖ проходило при нормальном содержании в крови больных ФСГ и Э2, но при существенно повышенном (в 2,3 раза) индексе Э2/Тст за счет относительного превалирования Э2. Процесс был сопряжен с нарушением метаболизма эстрогенов – противоположно направленными сбоями уровня экскретируемого эстрона и сниженным образованием неактивного эстриола. Полученные данные указывают на то, что развитие РПЖ значительно изменяло гормональный профиль больных, включая сбои как в содержании циркулирующих гормонов, так и в метаболизме половых стероидов, это определяет необходимость включения в схему обследования пациентов определения особенностей гормонального статуса с целью его возможной коррекции и улучшения результатов лечения.

Статья в формате PDF

320 KB

рак простаты

тиреоидные

половые

гонадотропные гормоны

содержание в крови

метаболиты половых гормонов

дегидроэпиандростерон

6-сульфатоксимелатонин

почечная экскреция

1. Анисимов В. Н., Виноградова И. А. Световой режим, мелатонин и риск развития рака // Вопр. онкол. – 2006. – Т. 53, № 5. – С. 491–498.

2. Глушаков Р.И., Прошин С.Н., Тапильская Н.М. Роль тиреоидных гормонов в регуляции ангиогенеза, клеточной пролиферации и миграции // Клеточ. трансплантол. и тканевая инженерия. – 2011. – Т. 6, № 4. – С. 26–33.

3. Гончаров Н.П. Формула жизни: дегидроэпиандростерон – свойства, метаболизм, биологическое значение. – М.: Адамантъ, 2004. – 159 с.

4. Ермишева О.М. Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2012. – 21 с.

5. Злокачественные новообразования в России в 2011 г. (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М., 2013. – 289 с.

6. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А. Тестостерон и рак предстательной железы: правда и вымысел о простатической безопасности андрогенотерапии // Consil. Med. – 2012. – Vol. 14, № 7. – С. 5–9.

7. Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Салатова А.М. Особенности паранеопластических нарушений тиреоидного и глюкокортикоидного статуса у больных с разной локализацией опухоли // URL:http;//www.science-education/106-c8016 (дата обращения 28.12.2012).

8. Левин И.М., Кветной И.М., Громова Н.В. Повышение чувствительности и специфичности флуорометрического определения мелатонина в моче // Лаб. Дело. – 1988. – № 4. – С. 54–57.

9. Полетаева А.В., Леванюк А.И., Сергеева Е.В. Влияние гормонов на иммунологическую реактивность // Экология человека. – 2009. – № 7. – С. 42–46.

10. Портной А.С., Гродзовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы. – М.: Медицина, 1984. – 270 с.

11. Пучинская М.В., Летковская Т.А. Рецепторы эстрогенов в раке простаты: строение, локализация, функции // URL: file://C:/Documents %20and %20Settings/админ/Мои %20документы/Downloads/201307091214366 %20(2). pdf (дата обращения 24.02.2011).

12. Современные методы определения стероидных гормонов в биологических жидкостях / под ред. Н.А. Юдаева. – М.: Медицина, 1968. – 150 с.

13. Carruba G. Estrogen and prostate cancer: an eclipsed truth in an androgen-dominated scenario // J Cell Biochem. – 2007. – Vol. 102. – P. 899–911.

14. Hsing A.W., Sacoda L.G., Gbua S. Obesity, metabolic syndrome and prostate cancer // Am J Clin Nutr. – 2007. – Vol. 86. – P. 843–857.

15. Risbridger G.P., Ellem S.G., McPherson S.G. Estrogen action on the prostate gland. // J Mol Endocrinol. – 2007. – Vol. 39. – P. 183–188.

Злокачественная патология предстательной железы (РПЖ) занимает 4-е место в общей структуре онкологических заболеваний и 1-е место в структуре заболеваний мужского населения, оставаясь одной из важных научных, клинических и социальных проблем [5].

Изучение на протяжении многих лет патогенеза РПЖ показало важную роль в данном процессе системного и локального статуса, баланса и метаболизма половых гормонов, способных выступать в качестве инициаторов и промоторов канцерогенеза [10]. Результаты новейших исследований в этом направлении существенно расширяют первоначальные представления, свидетельствуя о сложности и многообразии событий на органном, тканевом и клеточном уровнях, приводящих к возникновению и развитию патологии и включающих, помимо действия андрогенов и эстрогенов, участие в процессе многих факторов роста, различных факторов метаболического синдрома, роль табакокурения и ряда других [6, 14, 15].

Значительное число работ по проблеме РПЖ связано с определением содержания в крови больных тестостерона, эстрадиола и их рецепторов, что дает важную информацию для выбора метода лечения и при мониторинге пролеченных пациентов. Однако состояние у больных других звеньев нейроэндокринной системы (НЭС), в том числе эпифиза, являющегося её пусковой структурой, изучено недостаточно. В то же время в отношении развития любого патологического процесса известно значение общего статуса организма и его реактивности, от которых могут зависеть особенности течения заболевания и эффективность лечения. Это подчеркивает необходимость изучения у больных РПЖ наряду со статусом половых стероидов также и состояния ведущих регуляторных звеньев НЭС – эпифиза, щитовидной железы, коры надпочечников, гормоны которых не только участвуют в формировании защитно-адаптационных реакций организма, но могут быть и участниками процесса опухолегенеза [7].

На основании перечисленного целью работы было исследование у больных РПЖ особенностей гормонального статуса, включающее оценку функционального состояния эпифиза, щитовидной железы, коры надпочечников, половых желез и метаболизма половых гормонов.

Материал и методы исследования

У 38 больных РПЖ со II–III степенью заболевания в возрасте от 54 до 68 лет (средний возраст – 63,9 лет) до начала лечения определяли содержание в крови общих форм Т3 и Т4, ТТГ, кортизола, тестостерона (Тст), эстрадиола (Э2), ЛГ и ФСГ; в суточной моче пациентов исследовали уровни экскретируемых эстрогенов (эстрона, Э2, эстриола), дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и двух основных метаболитов андрогенов – андростерона и этиохоланолона, а также почечную экскрецию главного в количественном отношении метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМ), концентрация которого в моче позволяет судить о состоянии мелатонинпродуцирующей функции эпифиза. Определение гормонов в крови проводили радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) и радиометра Ариан (Россия). Экскрецию андрогенов и эстрогенов исследовали классическими биохимическими методами [12], содержание 6-СОМ-флюорометрическим методом Левина И.М. и соавт. [8]. Контролем служила группа практически здоровых мужчин аналогичного возраста (n = 34).

Полученный цифровой материал был обработан статистически с помощью компьютерной программы «Statistica 6,0». Для оценки достоверности различий между показателями использовали непараметрический U-критерий Манна ‒ Уитни. При проверке статистических гипотез критический уровень значимости (р) принимали равным 0,05. Значения 0,1 > р > 0,05 оценивали как статистически достоверную тенденцию к различию сравниваемых показателей (Т).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ тиреоидного статуса у больных РПЖ выявил у большинства обследованных существенные (в 1,5 раза) и разнонаправленные изменения функциональной активности щитовидной железы с гиперпродукцией обТ4 в 15/38 наблюдениях и гипотироксинемией в 14/38 случаях, и только у 9/38 больных опухолевый процесс не сопровождался сбоем её функционального состояния – системный уровень гормона сохранялся у этих пациентов на уровне контроля (табл. 1).

При этом секреция гипофизом ТТГ на фоне как повышенного, так и сниженного или нормального содержания в крови Т4, напротив, в подавляющем большинстве случаев (29/38) не отличалась от нормы, тогда как в остальных превышала ее в 2,2 раза. Выявленное несоответствие разнонаправленной динамики уровня Т4 и преимущественно сохраненного на уровне контроля уровня ТТГ свидетельствовало о выраженном нарушении у больных механизма отрицательной обратной связи, лежащего в основе регулирующего взаимодействия гипоталамо-гипофизарного звена и щитовидной железы.

Содержание в крови больных РПЖ Т3, основное количество которого (до 80 %) имеет, как известно, внетиреоидное происхождение и зависит от состояния ферментативного монодейодирования тироксина во многих тканях организма, напротив, у большинства обследованных (24/38) не имело достоверного отличия от контроля, но в остальных 14 случаях превышало его в 1,5 раза. Полученные данные о статусе тиреоидных гормонов свидетельствовали о том, что паранеопластические сбои на фоне развития РПЖ касались преимущественно Т4-продуцирующей активности щитовидной железы, но значительно реже затрагивали периферический метаболизм Т4 и содержание циркулирующего ТТГ. Выявленные у больных нарушения функционального состояния щитовидной железы, её «ускользание» в большинстве случаев от регулирующего воздействия гипофиза могли быть причиной сбоев разнообразных процессов, находящихся под тиреоидным контролем.

Таблица 1

Содержание тиреоидных и глюкокортикоидного гормонов в крови и экскреция 6-СОМ у больных РПЖ

Примечание: * – статистически достоверное отличие от контроля.

В отличие от неоднозначных нарушений функционального состояния щитовидной железы для кортизолпродуцирующей функции коры надпочечников у больных РПЖ во всех случаях была характерна в разной степени повышенная активация – у 14/38 пациентов содержание циркулирующего кортизола незначительно (в 1,3 раза), но статистически достоверно превышало норму, не выходя при этом за верхнюю границу колебаний уровня гормона в крови здоровых лиц, однако у большинства мужчин (24/38) развитие патологии сопровождалось резким (в 3,5 раза) увеличением концентрации гормона в крови. Обнаруженная у всех обследованных пациентов одинаковая направленность сдвигов в содержании циркулирующего кортизола позволяла предполагать усиленную на фоне опухолевого роста активацию коры надпочечников со стороны гипоталамо-гипофизарного звена, отмеченную в ряде исследований [2].

Выявленное у большинства больных РПЖ высокое содержание в крови кортизола могло иметь ряд негативных для организма последствий, связанных со способностью гормона в сверхфизиологических концентрациях подавлять активность иммунной системы, непосредственно или опосредованно изменяя функциональное состояние иммунокомпетентных клеток [9]. Данные литературы свидетельствуют о нарушении иммунного статуса у пациентов при РПЖ, которое, вероятно, в определенной степени и может быть обусловлено обнаруженным у больных во многих случаях высоким уровнем циркулирующего кортизола. Это подчеркивает необходимость оценки и коррекции состояния глюкокортикоидной функции у больных РПЖ при поступлении в стационар и на этапах лечения с целью возможного улучшения его результатов.

Немаловажным в отношении влияния на развитие РПЖ могло быть и повышение у части обследованных пациентов уровня ТТГ. Известно, что тиротропин-рилизинг гормон гипоталамуса, являющийся регулятором синтеза ТТГ в гипофизе, одновременно с ТТГ стимулирует и образование пролактина, у которого обнаружена способность усиливать в предстательной железе переход Тст в более активный дигидротестостерон, что может ускорять опухолевый рост. Это подтверждается тем фактом, что антипролактиновые препараты находят применение в ряде случаев при лечении данной категории пациентов.

Обобщая результаты исследования тиреоидного и глюкокортикоидного статуса у больных РПЖ необходимо отметить, что разнонаправленные нарушения на фоне злокачественного процесса функционального состояния обоих звеньев НЭС, так же, как и их отсутствие в ряде случаев, были отмечены разными авторами и при других нозологических формах онкопатологии, в том числе и в наших работах по оценке особенностей паранеопластических гормональных сбоев у пациентов в зависимости от локализации опухоли [7]. Полученные в данной работе результаты свидетельствовали о том, что для большинства больных РПЖ в сравнении с больными раком других локализаций (молочная железа, матка, легкое, лимфомы, почка, головной мозг, носоглотка) была характерна наиболее выраженная степень гиперпродукции кортизола и противоположно направленные относительно нормы сбои функциональной активности щитовидной железы в отличие от однонаправленных (повышение или снижение) отклонений её статуса у больных с перечисленными нозологическими формами заболевания. Учитывая ведущую роль гормонов щитовидной железы и кортизола в качестве многоцелевых клеточных, тканевых и органных биорегуляторов и их влияние на состояние других систем организма, обнаруженные у больных значительные сбои в структуре глюкокортикоидного и тиреоидного гомеостаза необходимо учитывать при разработке схем лечения этой категории пациентов.

Оценка у больных РПЖ функциональной активности эпифиза, являющегося пусковой структурой, регулирующей состояние НЭС, показала, что опухолевый процесс оказывал выраженное ингибирующее влияние на синтез железой её основного гормона мелатонина, при этом почечная экскреция 6-СОМ была умеренно снижена (в 1,4 раза) у 12/38 пациентов и резко сокращена (в 3,4 раза) у подавляющего большинства обследованных (26/38, табл. 1). Снижение мелатонинпродуцирующей активности эпифиза можно рассматривать в качестве еще одного неблагоприятного для организма больных РПЖ паранеопластического сбоя. На это указывают многочисленные данные, показавшие, что мелатонин уникально сочетает в себе ряд антибластомогенных свойств, проявляя высокую антиоксидантную и антимутагенную активность, способность ингибировать клеточную пролиферацию, стимулировать иммунную систему, подавлять влияние на организм стресс-факторов [1]. Совокупность присущих мелатонину особенностей определяет роль гормона в организме как естественного эндогенного противоопухолевого протектора, полноценное образование которого является одним из значимых факторов резистентности организма.

Исследование у больных РПЖ содержания в крови половых и гонадотропных гормонов выявило почти двукратное по сравнению со здоровыми мужчинами аналогичного возраста снижение уровня циркулирующего Тст при повышенном в 1,5 раза уровне ЛГ (табл. 2), что свидетельствовало о наличии у обследованных пациентов более выраженного, чем в контроле, частичного возрастного андрогенного дефицита.

Таблица 2

Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови и экскреция половых гормонов и их метаболитов у больных РПЖ

Примечание: * – статистически достоверное отличие от контроля

В отношении сниженного содержания Тст следует отметить, что хотя в ткани РПЖ почти 80 % клеток являются андрогенозависимыми и андрогеночувствительными, опухолевый рост часто не связан с повышением уровня циркулирующего гормона и может происходить на фоне как нормальной, так и сниженной его концентрации [6]. Необходимо подчеркнуть, что по мнению ряда авторов патогенетический эффект Тст на клетки предстательной железы способен проявиться в период его наиболее высокого содержания в крови мужчин молодого возраста, тогда как последующая трансформация клеток, возникновение и рост опухоли, отмечающийся преимущественно у больных старше 50 лет, могут осуществляться на фоне соответствующего возрасту снижения продукции гормона. В данном отношении важно подчеркнуть и то, что предстательная железа содержит много клеток диффузной эндокринной системы, продуцирующих в том числе и половые стероиды, в связи с чем функцию стимуляторов роста неоплазий у больных РПЖ аутокринно и/или паракринно могут выполнять также и локально образующиеся гормоны и их метаболиты.

В отличие от Тст и ЛГ, содержание в крови больных Э2 и ФСГ не отличалось от нормы. Отсутствие изменений в содержании Э2 при снижении уровня циркулирующего Тст сопровождалось изменением у пациентов характерного для мужчин контрольной группы соотношения между обоими стероидами – индекс Э2/Тст у обследованных возрос в среднем до 31,1 при норме 13,7, что указывало на нарушение баланса половых гормонов с относительным превалированием в кровотоке больных Э2. Известно, что эстрогенам и их рецепторам принадлежит важная роль как в функционировании простаты в норме, так и в патогенезе РПЖ [11], в связи с чем нельзя исключить возможного влияния обнаруженного у больных сбоя стероидного равновесия и в прогрессировании процесса.

Выявленная у обследованных пациентов андрогенная недостаточность рассматривается в настоящее время в качестве возможного фактора патогенеза РПЖ, поскольку снижение уровня Тcт в крови нарушает не только системный гормональный баланс, но и баланс гормонов непосредственно в ткани простаты, сопровождающийся активацией 5α-редуктазного механизма и пролиферацией железистого эпителия [6]. Наличие андрогенного дефицита на фоне уже имеющегося РПЖ сопряжено с развитием низкодифференцированной опухоли, с более агрессивным течением заболевания и плохим прогнозом [4].

Сниженная по показателям в крови степень андрогенизации у большинства больных РПЖ была подтверждена и результатами определения суточной экскреции двух основных метаболитов Тст – андростерона и этиохоланолона (табл. 2). Так, почечное выведение андростерона у подавляющего большинства обследованных (26/38) было снижено в 2,7 раза и только у 12 мужчин оно не имело достоверного отличия от контроля; экскреция этиохоланолона оказалась еще более сниженной (в 3,7 раза) у 21/38 пациентов, также оставаясь на уровне нормы в остальных случаях.

Оценивая показатели почечной экскреции гормонов и их метаболитов следует подчеркнуть важное преимущество подобного подхода к изучению их статуса по сравнению с исследованием содержания в крови. Оно обусловлено тем фактом, что для эндокринных структур, как правило, характерен выраженный циркадный ритм секреции гормонов в кровяное русло, возможное нарушение которого на фоне злокачественного процесса может быть причиной искаженных результатов при однократном определении циркулирующих гормонов, тогда как исследование их суточного выведения нивелирует сбои циркадной активности.

В мужском организме наряду с клетками Лейдига небольшим дополнительным источником андрогенов (около 5 %) является кора надпочечников. У половины обследованных больных РПЖ экскреция одного из основных надпочечниковых андрогенов – ДГЭА, являющегося промежуточным продуктом в синтезе Тст и эстрогенов, была резко (в 3,8 раза) сокращена, что указывало на выраженное ингибирующее влияние опухолевого роста у этих пациентов на данную функцию надпочечников. Сохранение нормального уровня ДГЭА у остальных пациентов свидетельствовало о значительных индивидуальных отличиях паранеопластических сбоев андрогенсекретирующей функции надпочечников, которые могли быть значимыми факторами как в индивидуальных особенностях реакции организма больных на лечебные мероприятия, так и в развитии заболевания. На это указывают результаты экспериментальных и клинических исследований, показавших наличие у данного соединения ряда важных физиологических эффектов, не связанных с функцией половых гормонов. Так, ДГЭА проявляет иммуностимулирующую активность, обладает антиканцерогенными свойствами, его низкие концентрации в плазме крови связывают с предрасположенностью к стрессиндуцируемым патологиям сердечно-сосудистой системы и развитию опухолей разной локализации [3]. Это позволило рассматривать обнаруженные у больных РПЖ низкие уровни андрогена в качестве еще одного из уже отмеченных неблагоприятных эндогенных факторов, отражающих пониженную устойчивость организма и снижение его потенциальных возможностей в борьбе с патологией.

Обращает на себя внимание противоположно направленная у больных динамика секреции надпочечниками ДГЭА и кортизола. Синтез обоих соединений осуществляется, как известно, из общего предшественника – 17α-гидроксипрогестерона и стимулируется АКТГ, в связи с чем обнаруженный у больных РПЖ неоднозначный характер нарушения их статуса мог быть следствием превалирующей активности ферментов, катализирующих превращения производного прогестерона по пути образования кортизола.

Как отмечалось выше, содержание в крови пациентов Э2 сохранялось на уровне контроля. Исследование его суточного выведения также не выявило у больных отклонений от нормы, при этом в экскреции эстрона и эстриола обнаружены значительные изменения. Концентрация экскретируемого эстрона имела разнонаправленные сбои – в большинстве случаев (27/38) для его содержания в моче была характерна достоверная тенденция к снижению, но у остальных 11 пациентов суточное выведение гормона почти в 2 раза превышало норму. В отличие от этого, выведение неактивного метаболита эстрогенов эстриола было снижено у всех обследованных – существенно (в 1,7 раза) у 8/38 больных и резко (в 5,2 раза) у 31/38 мужчин. Подобная динамика эстриола свидетельствовала о нарушении баланса между уровнями активных (эстрадиол + эстрон) и неактивным (эстриол) эстрогенами в пользу преобладания у больных РПЖ активных форм гормонов.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что злокачественный процесс в предстательной железе был сопряжен с комплексом значительных нарушений у больных не только содержания в крови, соотношения и метаболизма половых гормонов, имеющих непосредственное отношение к развитию гормонозависимых неоплазий, но и функционального состояния всех рассмотренных звеньев НЭС – эпифиза, гипофиза, щитовидной железы и коры надпочечников. Сопутствующие развитию РПЖ сбои их активности могли быть значимыми эндогенными факторами, способными негативно влиять на общий статус организма больных и состояние иммунной системы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости включать оценку и возможную коррекцию гормональных нарушений в схемы обследования и лечения данной категории пациентов.

Рецензенты:

Шихлярова А.И., д.б.н., профессор, руководитель лаборатории изыскания новых противоопухолевых средств и изучения механизма их действия, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;

Непомнящая Е.М., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.

Работа поступила в редакцию 15.07.2014.

Библиографическая ссылка