Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Андрюков К.В. 1 Коркодинова Л.М. 1 Данилов Ю.Л. 1 Вахрин М.И. 1 Визгунова О.Л. 1

---

1 ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России, г. Пермь

Данная статья посвящена исследованию количественной зависимости структурных параметров N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты от константы распределения в системе октанол–вода (log P). Выполнен квантово-химический расчёт структур исследуемых соединений полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с использованием программы Gaussian 03. Определены значимые параметры: суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота и углерода. Составлено четыре корреляционных уравнения связывающих константы липофильности с квантово-химическими параметрами на примере 22 соединений. По этим уравнениям были рассчитаны прогнозируемые значения log Pрассч тринадцати новых соединений из этого ряда с дальнейшим подтвер-ждением экспериментального их значения (log Pэксп). Таким образом, получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе октанол-вода и позволяют прогнозировать log P вновь синтезированных соединений.

Статья в формате PDF

314 KB

N-алкилзамещенные производные антраниловой кислоты

константа липофильности (logP)

квантово-химические параметры

1. Андреева Е.П. Расчёт липофильности органических соединений на основе структурного сходства и молекулярных физико-химических дескрипторов / Е.П. Андреева, О.А. Раевский // Хим.фарм.журнал. - 2009. - Т. 43, №5. - С. 28-32.

2. Оценка полуэмпирических методов расчёта структуры N-арилзамещенных производных антраниловой кислоты для прогнозирования коэффициента распределения октанол - вода / К.В. Андрюков, Л.М. Коркодинова, Ю.Л. Данилов, М.И. Вахрин // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №3. - URL: http://www.science-education.ru/103-6092 (дата обращения: 26.04.2012).

3. Изучение взаимосвязи «структура-свойство» констант липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты с квантово-химическими параметрами, рассчитанными неэмпирическим методом Хартри-Фока / К.В. Андрюков, Л.М. Коркодинова, Ю.Л. Данилов, М.И. Вах- рин // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - URL: http://www.science-education.ru/102-6083 (дата обращения: 26.04.2012).

4. Kubinyi. H. QSAR: Hansch Analisys and Related Approaches / Wiley-VCH, Weinheim. - 1993. pp. 21-56.

5. Leo A., Hansch C., Elkins D. Partition coefficients and their uses // Chemical reviews. - 1971. - Vol. 71. - P. 525-616.

6. Moridani MY., Galati G., O'Brien PJ. Comparative quantitative structure toxicity relationships for flavonoids evaluated in isolated rat hepatocytes and HeLa tumor cells // Chem.Biol.Interact., 2002. - 139(3). - P. 251-264.

7. Valko K., Du C.M., Bevan C.D., Reynolds D. P., Abraham M.H. Rapid - gradient HPLC method for measuring drug interactions with immobilized artifical membrane: Comparison with other lipophilicity measures // J.Pharm.Sci. - 2000. - Vol.89. - P. 1085-1096.

В настоящее время являются перспективными исследования влияния константы распределения в системе 1-октанол-вода (log P) на способность лекарственного вещества преодолевать клеточные мембраны и фармакологическую активность [4, 5]. Величина log P оказывает существенное воздействие на биологическую активность, токсичность, абсорбцию и распределение в различных системах организма [6, 7]. Однако экспериментальное определение липофильности часто затруднено отсутствием достаточного количества реагента и его недостаточной чистотой, трудоемкостью и длительностью стандартной «Shake flask» процедуры, и поэтому проблеме, связанной с расчётом констант липофильности, посвящены работы многих ав- торов [1, 2, 3].

Мы предложили гипотезу зависимости констант липофильности от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (22 соединения).

R = H, R₁ = NHCH₂CH = CH₂, R₂ = H, R₃ = COCH₂CH₂CH₃ (I); R = H, R₁ = OH, R₂ = H, R₃ = COCH₂Cl (II); R = Br, R₁ = NH₂, R₂ = H, R₃ = COCH₂CH₂ (III);
R = Br, R₁ = NH₂, R₂ = H, R₃ = COCH₂Cl (IV); R = Br, R₁ = NH₂, R₂ = H, R₃ = COCH₂CH₂CH₂Cl (V); R = Br, R₁ = NHCH₂CH = CH₂, R₂ = H,
R₃ = COCH₂Cl (VI); R = Br, R₁ = NHCH₂CH = CH₂, R₂ = H, R₃ = COCH₂CH₂Cl (VII);
R = H, R₁ = NHCH₂CH = CH₂, R₂ = H, R₃ = COCONHCH₂CH = CH₂ (VIII);
R = H, R₁ = OH, R₂ = H, R₃ = COCONHCH₂CH = CH₂ (IX); R = H, R₁ = OH, R₂ = H, R₃ = COCH₃ (X); R = H, R₁ = OH, R₂ = H, R₃ = COCOOC₂H₅ (XI);
R = H, R₁ = OH, R₂ = H, R₃ = CH₂CH = CH₂ (XII); R = H, R₁ = OH, R₂ = COCH₃, R₃ = CH₂CH = C(Cl)CH₃ (XIII); R = H, R₁ = OH, R₂ = COCH₃,
R₃ = CH₂CH = CH₂ (XIV); R = H, R₁ = NH₂, R₂ = H, R₃ = CH₂CH = CH₂ (XV);
R = H, R₁ = NHC₆H₄(2-CH₃), R₂ = H, R₃ = CH₂CH = C(Cl)CH₃ (XVI); R = H,
R₁ = NHC₆H₄(4-Br), R₂ = H, R₃ = CH₂CH = CH₂ (XVII); R = H, R₁ = NHC₆H₄(4-Br),
R₂ = COCH₃, R₃ = CH₂CH = C(Cl)CH₃ (XVIII); R = H, R₁ = NHC₆H₄(4-ОCH₃),
R₂ = H, R₃ = CH₂CH = C(Cl)CH₃ (XIX); R = H, R₁ = NHC₆H₄(4-ОCH₃), R₂ = COCH₃, R₃ = CH₂CH = C(Cl)CH₃ (XX); R = H, R₁ = NHC₆H₅, R₂ = COCH₃, R₃ = CH₂CH = C(Cl)CH₃ (XXI); R = Br, R₁ = NH₂, R₂ = H, R₃ = COCH₃ (XXII).

Для изучения взаимосвязи структура-свойство из полученных квантово-химических дескрипторов мы выбрали суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота и углерода. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны полуэмпирическими методами РМ3 и АМ1 с полной оптимизацией геометрии молекул с помощью программы Gaussian 03.

Экспериментально найденные величины констант липофильности соединений I-XXII приведены в табл. 1. Значения log P_эксп лежат в интервале от 0,51 до 3,33.

Экспериментально определенные константы липофильности и квантово-химические параметры N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты, рассчитанные методами РМ3 и АМ1

В исследуемых рядах соединений с использованием программы Microsoft Excel рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P экспериментального (log P_эксп) от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|) и ΣN(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции (см. табл. 1): ΣО(E), ΣN(E), ΣС(φ) и ΣО(φ).

С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и квантово-химическими параметрами был проведен множественный линейный регрессионный анализ, в ходе которого были использованы 4 переменных, характеризующих элетронные свойства (E и φ). Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заранее заданным уровням значимости статистических критериев. Помимо автоматической селекции, прибегали к принудительному включению параметров, обнаруживающих корреляционные связи с зависимой переменной log P. Всего было сгенерировано свыше 20 уравнений регрессии, из которых были отобраны по 2 уравнения для методов PM3 и AM1 с одинаковыми квантово-химическими параметрами (табл. 2).

Уравнения регрессии для константы липофильности (log P) N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

Разработанные уравнения регрессии были применены для расчёта значений констант липофильности в отношении 13 соединений (XXIII-XXXV). Расчёты выполняли с использованием двух уравнений, а затем вычисляли среднее прогнозируемое значение. Полученные результаты с использованием расчётных методов PM3 и AM1 приведены в табл. 3. Сопоставляя значения log P, представленные в табл. 3, можно отметить достаточно хорошую сходимость экспериментальных и расчётных величин.

Соотношение прогнозируемых значений log P, рассчитанных и экспериментально определенных, наглядно иллюстрируют графики (рисунок).

Представленная диаграмма рассеяния демонстрирует высокую сходимость расчётных и экспериментальных данных для метода AM1 с коэффициентом множественной корреляции R = 0,878. Можно считать, что разработанные уравнения вполне удовлетворительно позволяют прогнозировать константы липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты.

Проведенные исследования показали, что константа липофильности может быть с достаточной долей вероятности спрогнозирована на основе квантово-химических дескрипторов, таких как ΣО(E), ΣN(E), ΣС(φ) и ΣО(φ). Таким образом, получены корреляционные уравнения, которые адекватно описывают распределение веществ в двухфазной системе октанол-вода и позволяют прогнозировать log P вновь синтезированных соединений.

Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

Рецензенты:

• Марданова Л.Г., д.ф.н., профессор кафедры зоологии позвоночных и экологии ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», г. Пермь;
• Шуров С.Н., д.х.н, профессор, заведующий кафедрой органической химии ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», г. Пермь.

Работа получена редакцией 25.06.2012.

Библиографическая ссылка