Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ЛОКАЛЬНОЙ ВНУТРИСОСУДИСТОЙ ГЕМОДИНАМИКИ, МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

С.Б. Николаев, В.А. Лазаренко, Н.А. Быстрова, А.И. Конопля
Снижение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 при критической ишемии нижних конечностей на фоне лечения серотонином адипинатом и мексикором достоверно коррелировало с улучшением основных показателей регионарной внутрисосудистой гемодинамики и микроциркуляции.
микроциркуляция
критическая ишемия
мексикор
серотонина адипинат
цитокины

Симптомы хронической артериальной недостаточности имеют около 15-20% населения старше 60 лет. Частота развития критической ишемии нижних конечностей (КИНК) с последующей гангреной у этих больных остается высокой - до 25%. Часто выполнение реконструктивных операций сопряжено с огромным риском, а у 25-40% пациентов выполнить вмешательство невозможно из-за распространенности окклюзионного процесса [5].

КИНК характеризуется развитием системной воспалительной реакции (СВР) [2]. Ее проявления связаны с гипоксией большой массы мышечной ткани, которая, по сути, и определяет тяжесть течения заболевания, способствует возникновению грубых нарушений обменных процессов. Отражением СВР являются изменения продукции основных про- и противовоспалительных цитокинов [3].

В связи с этим сохраняет свою актуальность поиск препаратов и их сочетаний, способных не только улучшать кровоснабжение нижних конечностей, но и одновременно уменьшать негативные последствия СВР.

Цель работы

Выявить взаимосвязь между нарушениями локальной внутрисосудистой гемодинамики, микроциркуляции и иммунного статуса у больных КИНК и выяснить возможность их коррекции включением в традиционную терапию мексикора и серотонина адипината.

Материалы и методы

Под наблюдением на базе отделения сосудистой хирургии Курской областной клинической больницы находилось 38 пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей в стадии критической ишемии без трофических расстройств и гангрены (согласно критериям Европейского консенсуса, 1992 г., соответствуя III степени хронической артериальной недостаточности по классификации А.В. Покровского) с наличием нереконструируемого поражения артериального русла. Протокол клинического обследования утвержден региональным этическим комитетом.

Все пациенты с КИНК, давшие информированное согласие на участие в исследовании, были распределены на 2 группы. В 1-й группе (сравнения) 20 пациентов получали стандартную фармакотерапию (пентоксифиллин, никотиновая кислота внутривенно и аспирин per os). Во 2-й группе (основной) у 18 пациентов стандартную терапию в течение 10 дней дополняли внутривенным введением серотонина адипината (10 мг/сутки) и мексикора (800 мг/сутки). Данные клинические группы были стандартизированы по полу (мужчины), степени хронической артериальной недостаточности (III cт.), уровню атеросклеротической окклюзии. Средний возраст в группе сравнения составил 57,4±2,3 года, а в основной группе - 60,2±2,8 года.

Исследование локальной внутрисосудистой гемодинамики артериального русла лимитирующей нижней конечности проводилось до и после лечения при помощи ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДГ) на аппарате ALOKA-4000, Япония. Доплерометрически определяли следующие показатели внутрисосудистой гемодинамики на задней большеберцовой артерии (ЗББА): PI - пульсационный индекс; MDV - средняя диастолическая скорость; VF - объемная скорость кровотока.

Показатели локальной микроциркуляции оценивались с помощью лазерной доплеровской флоуметрии на аппарате ЛАКК-02 (НПП «ЛАЗМА», г. Москва). При проведении окклюзионной пробы, позволяющей выявить функциональные возможности микроциркуляторного русла на лимитирующей конечности, оценивали следующие показатели [5]: М исх. - среднее значение показателя микроциркуляции (ПМ) в перфузионных единицах до окклюзии; М окл. - показатель микроциркуляции в процессе окклюзии; ПМ max - максимальное значение ПМ в процессе развития реактивной постокклюзионной гиперемии; РК - резерв кровотока, отношение ПМ max к М исх., выраженное в процентах; Т max - интервал времени в секундах от момента снятия окклюзии до достижения ПМ max. Также проводилось исследование транскутанного парциального напряжения кислорода на стопе (Tc pO2) («TСM 2», RADIOMETER, Дания).

Количественная оценка уровней ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10, интерферона-α (ИНФ-α), интерферона-γ (ИНФ-γ) проводилась с помощью тест-систем (ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Контрольные значения иммунологических показателей были получены на группе из 25 практически здоровых добровольцев.

Достоверность статистических различий средних арифметических величин оценивалась в программном комплексе «БИОСТАТИСТИКА для Windows» с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA): критериев Стьюдента с поправкой Бонферрони (при нормальном распределении), Крускала-Уоллиса (при распределении, не являющемся нормальным). Взаимосвязи устанавливали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия с p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Из литературы известно, что использование вазопростана в условиях КИНК изолированно или после непрямых реваскуляризирующих операций способствует развитию коллатерального кровообращения, объективно выявляемого по изменению спектра доплеровского сдвига частот в дистальных отделах артерий голени [1]. Возможности коллатеральной компенсации кровотока при лечении КИНК серотонином адипинатом изолированно, а также в сочетании с мексикором ранее не исследовались. Поэтому представляло определенный интерес изучить показатели внутрисосудистой гемодинамики и коллатеральной компенсации методом УЗДГ на фоне проводимой консервативной терапии.

Установлено, что на фоне традиционной консервативной терапии статистически значимых изменений параметров внутрисосудистой гемодинамики в дистальных сегментах ЗББА лимитирующей нижней конечности выявлено не было. Напротив, при использовании серотонина адипината и мексикора достоверно повышались количественные показатели: средняя диастолическая скорость и объемная скорость кровотока. Пульсационный индекс, косвенно характеризующий состояние периферического сопротивления в исследуемом сосудистом бассейне, практически не изменялся. Таким образом, развитие коллатеральной компенсации кровотока, о чем свидетельствовало увеличение его скоростных характеристик в дистальных сегментах ЗББА, при отсутствии повышения периферического сопротивления должно обеспечивать адекватную перфузию крови через микроциркуляторное русло в условиях КИНК на фоне сочетанного применения серотонина адипината и мексикора. Поэтому далее нами изучены изменения на уровне микроциркуляции при использовании разных стратегий консервативной терапии.

Установлено, что у больных с КИНК отмечается достоверное снижение показателя М исх., характеризующего микроциркуляцию до проведения окклюзионной пробы. Во время проведения окклюзионной пробы этот показатель еще больше снижается. В процессе развития постокклюзионной гиперемии показатель микроциркуляции у больных с КИНК превышает свои исходные значения, но остается достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев, что находит отражение в снижении резерва кровотока более чем в 2 раза, при этом время достижения максимального значения показателя микроциркуляции удлиняется в 3,3 раза. Задержка восстановления параметров кровотока в микроциркуляторном русле в данной пробе свидетельствует о поражении микроциркуляторного русла, обусловленного стазом и застоем в капиллярах в условиях критической ишемии (рис. 1).

 p

Рис. 1. Состояние локальной внутрисосудистой гемодинамики и микроциркуляции у больных КИНК после традиционного лечения и комбинированной терапии мексикором и серотонином адипинатом

Обозначения:

радиус окружности - показатели до лечения, принятые за 100%

p - больные с КИНК, после традиционной терапии

p - больные с КИНК, получавшие серотонина адипинат и мексикор

●- р<0,05 по отношению к показателям до лечения

f - р<0,05 между показателями 2 и 3 группы

На фоне традиционной терапии отмечено достоверное увеличение базальной и максимальной постокклюзионной микроциркуляции, а также укорочение времени достижения пиковых значений в постокклюзионный период. При этом статистически значимого увеличения резервного кровотка отмечено не было. Это свидетельствовало о сохраняющихся нарушениях микроциркуляции вазоплегического характера на фоне традиционной терапии.

Напротив, в группе больных, получавших сочетанное лечение серотонином адипинатом и мексикором, отмечено достоверное увеличение показателя микроциркуляции как исходного, так и окклюзионного, и максимального. Но в отличие от группы с традиционной терапией у этой категории больных наблюдалось достоверное увеличение резервного кровотока и уменьшение времени достижения пиковых значений в постокклюзионный период. Выявленные изменения отражали процесс восстановления нарушенного в условиях КИНК физиологического механизма вазомоции под воздействием серотонина адипината и мексикора. Результатом улучшения микроциркуляции в лимитирующей нижней конечности при лечении серотонином адипинатом и мексикором явилось увеличение транскутанного напряжения кислорода на стопе с 11,5±1,9 до 37,1±5,2 мм рт.ст. (на 223%). У пациентов, получавших традиционное базовое лечение, достоверных изменений исследуемых показателей выявлено не было (рис.1).

Исследование цитокинового статуса у больных КИНК выявило значительное повышение в плазме крови провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-α и ИНФ-γ). Умеренное повышение концентрации ИЛ-4, обладающего противовоспалительной активностью, в виде компенсаторного механизма не играло существенной роли в снижении активности первых, так как уровень другого провоспалительного антагониста - ИЛ-10 был достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев (рис. 2).

p 

Рис. 2. Цитокиновый статус у больных КИНК на фоне традиционной терапии и сочетанного использования серотонина адипината с мексикором.

Обозначения:

радиус окружности - показатели здоровых доноров, принятые за 100%

p - показатели больных с КИНК при поступлении в стационар (p<0,05 по отношению к здоровым донорам)

p - показатели больных с КИНК после традиционной консервативной терапии

p показатели больных с КИНК, получавших серотонина адипинат и мексикор

●- р<0,05 по отношению к показателям здоровых доноров

p - р<0,05 между показателями 3 и 4 группы

На фоне традиционной терапии через 10 суток у больных с КИНК сохранялся дисбаланс показателей, характеризующих цитокиновый статус. Статистически достоверно уменьшались концентрации ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, однако не достигая уровня здоровых добровольцев. Сочетанное использование серотонина адипината и мексикора в составе комплексной консервативной терапии КИНК позволяет нормализовать уровни ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10 и достоверно уменьшить концентрацию ИНФ-α, ИНФ-γ, ИЛ-1α, ИЛ-1β (рис. 2).

Интересно было выяснить корреляционные взаимосвязи между цитокиновым статусом и основными показателями, характеризующими локальную внутрисосудистую гемодинамику и микроциркуляцию после проведенного лечения серотонином адипинатом и мексикором. При этом установлены высокие отрицательные корреляции между показателями, характеризующими объемную скорость кровотока, резервный кровоток, транскутанное напряжение кислорода, и уровнями трех провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 (таблица). Полученные данные свидетельствуют о значимой роли гипоксической составляющей в индукции синтеза последних, что подтверждается также литературными данными, полученными при исследовании цитокинового статуса при ишемической и нейроишемической формах синдрома диабетической стопы [4].

Корреляционные взаимосвязи между цитокиновым статусом и основными показателями локальной внутрисосудистой гемодинамики и микроциркуляции после лечения серотонином адипинатом и мексикором

Показатели

ФНО-α

ИЛ-1α

ИЛ-1β

ИЛ-4

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-10

ИНФ-α

ИНФ-γ

VF (ЗББА)

-0,72

-0,32

-0,24

-0,27

-0,66

-0,59

0,12

-0,02

-0,45

РК

-0,81

0,41

-0,28

-0,48

-0,71

-0,43

0,07

0,06

-0,21

Tc pO2

-0,54

-0,26

-0,42

-0,34

-0,58

-0,50

0,19

-0,06

-0,34

 

Примечание: жирным шрифтом указаны достоверные коэффициенты корреляции Спирмена (p<0,05)

Таким образом, использование мексикора и серотонина адипината в комплексной терапии КИНК улучшает показатели локальной внутрисосудистой гемодинамики и микроциркуляции, что достоверно коррелирует со снижением уровня в плазме крови провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8. Уменьшение концентрации ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИНФ-γ, хотя и носит достоверный характер, но не определяется гемодинамическими эффектами данных препаратов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Александрова Е.С., Зудин А.М. Оценка гемодинамики магистральных артерий дуплексным сканированием у неоперабельных пациентов пожилого и старческого возраста с хронической ишемией нижних конечностей // Клинич. геронтология. - 2008. - Т.14. - №7. - С.44 - 50.
  2. Андрейчук К.А. Применение перфторана для коррекции системной воспалительной реакции при критической ишемии нижних конечностей: дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2007. - 167 c.
  3. Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т.6. - №4. - С.9-21.
  4. Куликова А.Н. Роль воспаления в атерогенезе при сахарном диабете // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т.6. - №3. - С. 14- 19.
  5. Особенности консервативной терапии больных старческого возраста с неоперабельными окклюзиями артерий нижних конечностей / М.Д. Дибиров, С.А. Терещенко, А.А. Дибиров и др. // Ангиол. и сосуд. хирургия. - 2007. - №2 - С. 53-54.

Библиографическая ссылка

С.Б. Николаев, В.А. Лазаренко, Н.А. Быстрова, А.И. Конопля ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ЛОКАЛЬНОЙ ВНУТРИСОСУДИСТОЙ ГЕМОДИНАМИКИ, МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2010. – № 4. – С. 63-69;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=6761 (дата обращения: 07.08.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074