Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Мешкова Е.М. 1 Томилова И.К. 1 Абрамова И.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

В работе исследовалось содержание биогенных аминов (БА) в головном мозге и печени плодов и новорожденных крысят, развивавшихся в условиях антенатальной гипоксии. В качестве экспериментальной модели использовалось нарушение маточно-плацентарного кровообращения (МПК). В ходе исследования обнаружено влияние недостатка кислорода на концентрации адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина (ДА) и серотонина (СН) в головном мозге и печени плодов и новорожденных крысят опытных групп, однако характер происходящих изменений имел разную направленность. В нервной ткани выявлено преобладание возбуждающих и сосудосуживающих нейромедиаторов, что носит адаптивный характер. В гепатоцитах наблюдалось понижение содержания аминов, вероятно связанное с изменением моноаминоксидазной активности печени, что в условиях нарушенного кровообращения имеет дезадаптивный характер.

Статья в формате PDF

280 KB

антенатальная гипоксия

биогенные амины

головной мозг

печень

плоды

новорожденные

крысы

1. Вартанова М.М. Патогенез и профилактика синдрома отставания в развитии плода при плацентарной недостаточности и его отдаленные последствия: дис. … д-ра мед. наук. – Л., 1984. – 462 с.

2. Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Логинова И.А., Шакотько М.А. Последствия перинатальных поражений центральной нервной системы: дискуссионные вопросы // Здоровье ребенка. – 2008. – Т.4. – № 13. – С. 101–106.

3. Гукасян Т.Г., Петросян М.Э., Ширинян М.Э., Ширинян Э.А. Катехоламинергическая система мозга при ишемии // Нейрохимия. – 2000. – Т. 17, № 1. – С. 13–22.

4. Дубровская Н.М., Журавин И.А., Туманова Н.Л. Постнатальное физиологическое развитие крыс после острой пренатальной гипоксии // Российский физиологический журнал. – 2003. – № 5. – С.522–532.

5. Копцева А.В., Иванова О.В., Виноградов А.Ф. Особенности течения периода адаптации и совершенствование реабилитации недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. – № 3. – С. 23–32.

6. Мамалыга М.Л., Гуркин А.А. Роль моноаминергических систем ЦНС в формировании адаптивных перестроек в организме // Успехи современного естествознания. – 2006. – № 2. – С. 17–19.

7. Иззати-Заде К.Ф., Баша А.В., Демчук Н.Д. Нарушения обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы: Обзор // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. – 2004. – Т. 104, № 9. – С. 62–70.

8. Соколов А.Ю., Любашина О.А., Амелин А.В., Пантелеев С.С. Роль норадреналина в патогенезе первичных головных болей // Нейрохимия. – 2013. – Т. 30. – № 4. – С. 289–300.

9. Чубаков А.Р. // Биогенные амины и развитие мозга. – М.: Наука, 1992. – С. 263

10. Anju T.R., Korah P.K., Jayanarayanan S., Paulose C.S. Enhanced brain stem 5HT2A receptor function under neonatal hypoxic insult: role of glucose, oxygen, and epinephrine resuscitation // Mol. Cell. Biochem. – 2011. – Vol. 354. – Р. 151–160.

11. Anju T.R., Smijin S., Korah P.K. Cortical 5HT2A Receptor Function under Hypoxia in Neonatal Rats: Role of Glucose, Oxygen, and Epinephrine Resuscitation // J. Mol. Neurosci. – 2011. – № 43. – Р. 350–357.

12. Brown R.M., Snider S.R., Carlsson A. Changes in Biogenic Amine Synthesis and Turnover Induced by Hypoxia and/or Foot Shock Stress II. The Central Nervous System // Journal of Neural Transmission. – 1974. – № 35. – Р. 293–305.

13. Nguyen L., Rigo J-M. , Rocher V., Belachew S., Malgrange B., Rogister B., Leprince P., Moonen G. Neurotransmitters as early signals for central nervous system development // Cell Tissue Res. – 2001. – Vol. 305. – Р. 187–202.

14. Schnell P.O., Ignacak M.L., Bauer A.L., Striet J.B., Paulding W.R., Czyzyk-Krzeska M.F. Regulation of tyrosine hydroxylase promoter activity by the von Hippel-Hindau tumor suppressor protein and hypoxia-inducible transcription factors // Journal of Neurochemistry. – 2003. – № 85. – Р. 483–491.

15. Sokolova Y., Lyubashinaa O.A., Panteleeva S.S. The Role of Serotonin Receptors in Migraine Headaches // Neurochemical Journal. – 2011. – Vol. 5, № 2. – Р. 92–99.

В настоящее время основной причиной формирования соматических и неврологических нарушений, наблюдаемых у ребенка с момента рождения, считается развитие антенатальной гипоксии, возникающей вследствие нарушения маточно-плацентарного кровообращения (МПК). Недостаток кислорода вызывает нейромедиаторный дисбаланс, нарушение процессов возбуждения ‒ торможения в нервной системе, и в первую очередь это относится к системе биогенных аминов (БА) стволовых и корковых структур, контролирующей интегративную деятельность головного мозга и обеспечивающей согласование большинства компонентов центральных нервных механизмов [9]. Аминергические системы мозга играют важную нейротрофическую и морфогенетическую роль в созревании ЦНС [13]. Различные экспериментальные и клинические исследования, показывают, что действие гипоксии в сроки активной дифференцировки аминергических нейронов приводит к отставанию в физическом развитии, вызывает изменения в двигательной, психо-эмоциональной сферах, проявление вегето-висцеральной дисфункции [2, 4].

Цель исследования – определить содержание биогенных аминов в головном мозге и печени плодов и новорожденных крысят, развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения.

Материал и методы исследования

Экспериментальная модель нарушения маточно-плацентарного кровообращения была воспроизведена на белых беспородных беременных крысах по методике М.М. Вартановой [2]. На 16–17 сутки беременности крысам выполнялась перевязка не менее одной трети преплацентарных сосудов одного из рогов матки, который в дальнейшем считался опытным. Новорожденные крысята исследовались на 2-е сутки после рождения. Плоды извлекались из матки на 21–22 день беременности, в сроки, соответствующие концу периода гестации. Для определения содержания БА в головном мозге и печени плоды и новорожденные были разделены на 2 группы. В первую группу включались плоды и новорожденные крысята, развивавшие в условиях нарушения маточно-плацентарного кровообращения (опытная группа). Вторая группа состояла из плодов и новорожденных крысят, развивавшихся без нарушения маточно-плацентарного кровообращения (контрольная группа).

Определение содержания адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина (ДА), серотонина (СН) в гомогенатах головного мозга и печени плодов и новорожденных крысят было выполнено методом иммуноферментного анализа.

Для статистической обработки использовались общепринятые методики параметрической и вариационной статистики. Достоверность различий рассчитывалась по критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования показали, что в головном мозге плодов нарушение МПК вызвало достоверное увеличение содержания СН и КА, при этом уровень НА и ДА повысился в большей степени по сравнению с А (табл. 1). В головном мозге новорожденных крысят повышение содержания А и НА сопровождалось снижением концентрации ДА. Уровень СН достоверно не изменился (табл. 1).

Таблица 1

Содержание биогенных аминов в головном мозге плодов и новорожденных крысят (пг/мл, М ± m)

Примечания: *достоверные различия по сравнению с контролем p ≤ 0,05; ** достоверные различия по сравнению с контролем p ≤ 0,01.

Выявленные изменения БА в головном мозге плодов и новорожденных крысят, развивавшихся при нарушении МПК, соответствуют имеющимся данным, что адаптация животных к гипоксии проявляется активацией НА- и СТ-ергической систем [6]. В ответ на сниженное содержание кислорода в развивающемся мозге экспрессируется гипоксией индуцируемого фактора-1α (HIF-1α), который играет важную роль в адаптивных механизмах клеток не только путем активации их пролиферации и дифференцировки, усиления ангиогенеза, но и за счет интенсификации синтеза нейротрансмитеров. HIF-1α активирует промоторные области и фосфорилирование ключевых ферментов синтеза БА – тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы 1, а также изменения уровня рецепторов нейромедиаторов [10, 14]. Полученные нами данные свидетельствуют, что длительная антенатальная гипоксия приводит к увеличению содержания основных вазоактивных аминов: НА и СН. Известно, что активация 5НТ1В рецепторов сосудистой стенки влечет за собой прямое или опосредованное сокращение гладких миоцитов и ингибирование эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) [15]. Прирост уровня НА, вызывающего двухфазную вазоконстрикцию [8], в условиях повышенной проницаемости сосудистой стенки, влекущей за собой расширение венулярного отдела, полнокровие и отек, приводит к улучшению оксигенации ткани. Влияние СН на метаболизм ЦНС направлено на снижение потребления мозгом глюкозы, поглощения кислорода, лактатов и неорганических фосфатов [7], что вызывает смещение рН в кислую сторону. Метаболический ацидоз, являясь сильнейшим стрессором для клетки, обладает нейропротективным действием и способствует активации аминергических нейронов мозга и биосинтеза в них медиаторов [3]. Однако чрезмерная активация синтеза возбуждающих и сосудосуживающих нейромедиаторов может явиться фактором, усугубляющим развитие гипоксии, вследствие еще большего ухудшения кровоснабжения.

Помимо локального внутримозгового действия БА оказывают системное адаптивное действие. Нарушения дыхательной деятельности, наблюдаемые у новорожденных, подвергшихся антенатальной гипоксии, может быть прямым следствием повреждающего действия кислородной недостаточности на ЦНС. СН как возбуждающий медиатор влияет на мотонейроны и элементы центральных генераторов паттернов движения, играет ключевую роль в контроле дыхания [11], включая так называемую гипоксическую дыхательную реакцию (HVR). Показано, что при гипоксии в коре головного мозга новорожденных крысят значительно увеличивается количество серотониновых рецепторов, что проявляется легочной вазоконстрикцией и гипертонией как адаптивный ответ на стресс [11].

В печени опытных плодов нарушение МПК вызвало повышение содержания А, ДА и снижение НА, СН, в то время как у новорожденных крысят произошло уменьшение концентрации А и НА, СН а уровень ДА достоверно не изменился (табл. 2).

Таблица 2

Содержание биогенных аминов в печени плодов и новорожденных крысят (пг/мл, М ± m).

Примечания: * достоверные различия по сравнению с контролем p ≤ 0,05; ** достоверные различия по сравнению с контролем p ≤ 0,01.

Содержание КА в печени служит отражением их уровня в системном кровотоке, а соотношение ДА/НА может отражать силу гипоксического воздействия. Умеренная гипоксия приводит к увеличению активности тирозингидроксилазы (ТГ) и дофамин-β-гидроксилазы (ДβГ), а тяжелая – к её уменьшению [14]. Нами выявлено увеличение коэффициента ДА/НА в печени опытных плодов и новорожденных крысят, в то время как в головном мозге данный показатель достоверно не изменился во всех группах. Исходя из этого можно предположить, что головной мозг плодов и новорожденных крысят при нарушении МПК испытывает умеренную гипоксию, в то время как внутренние органы находятся в условиях тяжелой кислородной недостаточности. Данное явление служит подтверждением централизации кровообращения как компенсаторно-приспособительного механизма. Неблагоприятным следствием этого является снижение поступления оксигенированной крови в печень – орган, крайне чувствительный к гипоксии, что приводит к морфологическим и метаболическим изменениям. При всех нарушениях гомеостаза, в том числе и гипоксических, развивается гормональная адаптация гепатоцитов [5]: возрастает синтез многих ключевых ферментов, в результате чего ускоряется метаболизирование различных субстратов, в том числе БА. Инактивация аминов в печени происходит под влиянием моноаминоксидазы (МАО). Известно, что в физиологических условиях в печени экспрессируются оба изофермента МАО-А и МАО-Б, однако доминирующей формой является МАО-Б, субстратом которой служит дофамин. Однако гипоксический центральный печеночный некроз, приводящий к застою крови, вызывает, прямо или опосредованно, трансформацию функций большинства ферментов, обуславливая метаболические отклонения в организме. Возможно, выявленные изменения содержания БА в печени при гипоксии связаны с инверсией активности изоформ и преобладающим становится дезаминирование аминов под действием МАО-А, что может быть проявлением дезадаптации при долговременной гипоксии.

Выводы

1. Нарушение МПК в головном мозге и печени плодов и новорожденных крысят вызывает повышение содержания возбуждающих и сосудосуживающих медиаторов.

2. Увеличение коэффициента дофамин/норадреналин в печени при нарушении МПК указывает на тяжелую степень гипоксического воздействия.

3. Прирост концентрации серотонина при снижении маточного кровотока является компенсаторной реакцией, направленной на уменьшение потребления нейронами кислорода.

Рецензенты:

Слободин В.Б., д.м.н., профессор кафедры биохимии, ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Иваново;

Шниткова Е.В., д.м.н., профессор кафедры детских болезней лечебного факультета, ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Иваново.

Работа поступила в редакцию 29.12.2014.

Библиографическая ссылка