Проблема метаболического синдрома (МС) приобрела особую актуальность в связи с пандемическим характером его распространения. Основные компоненты МС (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия и дислипидемия) являются и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Каждый из данных компонентов неоднократно исследовался с позиции поиска генетических маркеров, предрасполагающих к развитию заболевания. Так, например, исследование Andersen с коллегами [4] показало, что полиморфизмы генов адипонектина и его рецепторов (ADIPOQ, ADIPOR1 ADIPOR2) ассоциированы с развитием центрального ожирения. Однако, несмотря на все усилия, до сих пор не удалось выделить стойкой генетической ассоциации, связанной со всеми компонентами МС [3]. Учитывая современные достижения в изучении патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, можно предположить связь полиморфизма генов, кодирующих провоспалительные цитокины, в частности цитокина IL-6, с развитием и прогрессированием АГ [2].
Цель – изучить частоту генетических вариантов полиморфного локуса С-174G гена IL-6 у больных с метаболическим синдромом и их ассоциации с развитием АГ при данной патологии.
Материалы и методы исследования
Было обследовано 216 больных артериальной гипертензией, которые были разделены на 2 группы: больные с АГ при МС (183 чел) и больные с АГ без признаков МС (66 чел). Количество мужчин составило 54,2 %, женщин – 45,8 %. Возраст пациентов – 57,2 ± 2,69 лет. Группу контроля составили 60 человек, сопоставимых по возрасту и полу. Материалом для генетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови методом Laura-Lee Boodram (2004). Изучение полиморфного локуса С-174G гена IL-6 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе «Veriti» (компания «Applied Biosystems», США) с использованием диагностических наборов «SNP-Экспресс» с последующей электрофоретической детекцией (ООО НПФ «ЛИТЕХ», Россия).
Для статистической обработки использовали пакет программ Statisticа 6.0. Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами выявляли путем сравнения выборки с использованием критерия χ2 с поправкой Иейтса. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Относительный риск заболевания по конкретному признаку вычисляли как отношение шансов по формуле: OR = (a/b)/(c/d) с расчетом для него 95 % доверительного интервала (C.I).
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты исследования полиморфного локуса C-174G гена IL-6 у больных АГ на фоне МС и без МС, в группе контроля представлены в табл. 1.
Одним из ключевых медиаторов воспалительной реакции, обладающих провоспалительными свойствами, является IL-6 [5]. У больных АГ на фоне МС преобладал гомозиготный генотип G/G и аллель G полиморфного локуса С-174G (43,3 %) гена IL-6. Выявлена положительная ассоциация развития АГ с аллелем G (OR = 1,2988, C.I. = (0,9687 – 1,7414); p = 0,0805) и генотипом G/G (OR = 1,3291; C.I. = (0,9709 – 1,8193); χ2 = 103; р = 0,0757), а аллель C (OR = 0,5985, C.I. = (0,3406 – 1,0517); p = 0,0743) и генотипы G/C (OR = 0,1316, C.I. = (0,0556 – 0,3114); p < 0,0001) и С/C (OR = 0,3987, C.I. = (0,1564 – 1,0164); p = 0,0541) проявили себя как протективный генетический фактор.
Таблица 1
Распределение частот и встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса C-174G гена IL-6 у больных с АГ
Выборка |
Аллели, n (%) |
Генотипы, n (%) |
χ 2 |
|||
Полиморфизм C-174G гена IL-6 |
G |
C |
G/G |
G/C |
C/C |
|
Группа контроля, n = 60 |
29 (49) |
31 (51) |
7 (11,7) |
45 (75) |
8 (13,3) |
|
Больные АГ на фоне МС, n = 180 |
111 (61,7) |
69 (38,3) |
78 (43,3) |
66 (36,6) |
36 (20) |
103,11 |
Больные АГ без МС, n = 66 |
39 (59,1) |
27 (40,9) |
18 (27,3) |
42 (63,6) |
6 (9,1) |
22,68 |
У больных АГ без признаков МС преобладал гетерозиготный генотип G/С и аллель G полиморфного локуса С-174G (63,6 %). При этом генотип G/G (OR = 3,4286; C.I. = (0,8694 – 13,5211); р = 0,0757) и аллель G (OR = 1,5441, C.I. = (0,7629 – 3,1253); p = 0,2272) у обследованных больных могут являться одним из факторов риска развития АГ. У носителей аллеля C (OR = 0,6476, C.I. = (0,3200 – 1,3109); p = 0,2272), гомозиготного генотипа С/C (OR = 0,2917, C.I. = (0,0740 – 1,1502); p = 0,0784) и G/C (OR = 0,3630, C.I. = (0,1377 – 0,9566); p = 0,0404) не выявлено положительной ассоциации с развитием АГ.
Особый интерес представляет оценка влияния генетического полиморфизма на клинико-биохимические показатели, характерные для данной патологий (табл. 2). Сравнение выборок больных по половому признаку не обнаружило статистически достоверных отличий в распределении частот генотипов G/С и С/С полиморфного локуса C-174G гена IL-6 среди мужчин и женщин. Однако сочетание генотипа G/G чаще отмечалось у представителей мужского пола – 26,8 %, чем женского – 10,9 %. Возможно, данный полиморфизм будет являться генетическим фактором риска развития АГ именно у лиц мужского пола.
Таблица 2
Клинико-биохимические характеристики пациентов в зависимости от генотипа
Показатели |
Больные с АГ |
||
GG |
GС |
СС |
|
Мужчины, чел. |
66 |
51 |
27 |
Женщины, чел. |
27 |
54 |
21 |
ИМТ, кг/м² |
32,13 ± 0,92 |
31,19 ± 1,59 |
35,79 ± 1,19* |
Систолическое АД, мм рт.ст. |
135 ± 3,47 |
132 ± 2,48 |
145 ± 3,12* |
Диастолическое АД, мм рт.ст. |
82 ± 1,76 |
80 ± 1,24 |
86 ± 2,21* |
Общий холестерин, ммоль/л |
5,28 ± 0,26 |
5,24 ± 0,25 |
6,30 ± 0,45* |
Триглицериды, ммоль/л |
1,58 ± 0,13 |
1,43 ± 0,12 |
2,04 ± 0,20* |
Глюкоза, ммоль/л |
5,82 ± 0,34 |
5,98 ± 0,15 |
6,98 ± 0,45* |
Примечания: * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001.
При анализе ассоциации исследуемого полиморфизма с повышенной массой тела превалировал генотип С/С (55,6 %, р < 0,05). Учитывая многофакторный патогенез АГ, анализ распределения генотипов исследуемых полиморфизмов генов цитокинов был проведен не только в общей группе больных, но и в группах больных, разделенных в зависимости от наличия и отсутствия МС (табл. 3). Так, у пациентов в I и II группах наблюдается соотношение увеличения ИМТ преимущественно с комбинацией генотипа С/С (I – 35,6 ± 1,17, р < 0,05; II – 24,6 ± 0,11, р < 0,05) по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С, что возможно в дальнейшем будет способствовать формированию МС у лиц с гомозиготным генотипом С/С в группе больных с АГ без МС.
При анализе степени изменения АД выявлена тенденция более выраженного повышения САД и ДАД в общей группе больных с генотипом С/С (p < 0,05), у лиц I и II групп с генотипом С/С показатель САД составил – 145,7 ± 3,45 и 126 ± 1,45 мм рт.ст., что было достоверно выше по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С (p < 0,05 и p < 0,05 сответственно), следовательно, можно предположить, что данный полиморфизм способствует увеличению риска развития АГ. Уровень ДАД у больных I и II групп с генотипом С/С существенно не отличался от носителей генотипов G/G и G/С (p > 0,05).
В работе проведен анализ ассоциации полиморфизма исследованного гена с количественными показателями периферической крови. В группе больных с АГ наблюдалось увеличение частоты встречаемости генотипа С/С у лиц с повышенным содержанием холестерина (6,30 ± 0,45 ммоль/л, р < 0,05) и триглицеридов (2,04 ± 0,20, р < 0,05) по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С. Сравнение больных I и II групп по уровню холестерина не обнаружило достоверных отличий в распределении частот генотипов (р > 0,05).
Таблица 3
Клинико-биохимические характеристики с АГ на фоне МС и без МС в зависимости от генотипа
Показатели |
Больные с АГ на фоне МС (I группа) |
Больные АГ без МС (II группа) |
||||
GG |
GС |
СС |
GG |
GС |
СС |
|
ИМТ, кг/м² |
31,8 ± 0,86 |
32,1 ± 1,28 |
35,6 ± 1,17* |
22,6 ± 1,76 |
22,1 ± 1,08 |
24,6 ± 0,11* |
Систолическое АД, мм рт.ст. |
137,3 ± 2,2 |
129,7 ± 3,18 |
145,7 ± 3,45* |
120,1 ± 2,1 |
121,4 ± 1,21 |
126 ± 1,45* |
Диастолическое АД, мм рт.ст. |
86,1 ± 1,91 |
86,4 ± 1,11 |
88,7 ± 1,98 |
76,8 ± 2,15 |
76,6 ± 3,16 |
80 ± 1,86 |
Общий холестерин, ммоль/л |
5,75 ± 0,27 |
6,17 ± 0,25 |
5,8 ± 0,26 |
5,6 ± 0,72 |
5,67 ± 0,58 |
4,7 ± 0,64 |
Триглицериды, ммоль/л |
1,60 ± 0,15 |
1,62 ± 0,13 |
1,98 ± 0,12* |
1,15 ± 0,14 |
1,01 ± 0,18 |
1,56 ± 0,15* |
Глюкоза, ммоль/л |
5,97 ± 0,66 |
6,12 ± 1,17 |
6,14 ± 1,54 |
4,73 ± 0,08 |
5,12 ± 0,06 |
4,52 ± 0,89 |
Примечания: * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001.
Также установлены различия в распределении частот генотипов полиморфизма гена IL-6 с уровнем триглицеридов у больных с АГ на фоне МС и без МС. У пациентов I группы с генотипом С/С уровень триглицеридов превалировал (1,98 ± 0,12 ммоль/л) по сравнению с носителями генотипов G/G (1,60 ± 0,15 ммоль/л) и G/С (1,62 ± 0,13 ммоль/л); р < 0,05 и р < 0,05 соответственно, у пациентов II группы с генотипом С/С уровень триглицеридов составил – 1,56 ± 0,15 ммоль/л и был достоверно выше показателей генотипов G/G и G/С (р < 0,05), что позволяет выделить этот генотип как дополнительный фактор риска развития МС при АГ.
Сравнительный анализ распределения частот генотипов в группах больных с уровнем глюкозы не показал статистически достоверных отличий в распределении частот генотипов полиморфного локуса C-174G гена IL-6 (р > 0,05, р > 0,05 соответственно). Однако в группе больных с АГ наблюдалось достоверное увеличение частоты встречаемости генотипа С/С (52,9 %) у лиц с повышенным содержанием глюкозы (6,98 ± 0,45 ммоль/л) по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С (р < 0,05, р < 0,05 соответственно), что, возможно, предопределит изменение толерантности к глюкозе и переход больных с АГ в группу с метаболическим синдромом.
Таким образом, в ходе исследования нами было выявлено распределение аллельных вариантов генов цитокинов у больных АГ, в том числе ассоциированной с МС. Обнаружено доминирование гомозиготного генотипа G/G в полиморфном локусе С-174G гена IL-6 у больных с АГ без особенностей при формировании МС. Проведенное нами исследование позволило установить значимость полиморфного маркера гена IL-6 в риске возникновения и развития АГ и выявить ассоциации клинико-лабораторных показателей заболевания с полиморфным вариантом исследуемого локуса, а также показало дифференцированную направленность влияния полиморфного локуса на ряд клинических проявлений: повышения массы тела, систолического и диастолического АД, связи заболеваемости с полом. Все это может служить основанием для целенаправленного выбора терапевтических и профилактических мероприятий. Расширение спектров исследуемых генов других полиморфных локусов открывает новые перспективы повышения качества диагностики заболеваний, что положительно отразится на адекватности терапии и улучшит их исходы.
Рецензенты:Плотникова Н.А., д.м.н., зав. кафедрой патологии с курсом патологической физиологии, профессор, ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарева», г. Саранск;
Карзакова Л.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии № 2, ФГБОУ ВПО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова», г. Чебоксары.
Работа поступила в редакцию 19.12.2014.
Библиографическая ссылка
Шамонина Т.Н., Радаева О.А., Новикова Л.В., Трофимов В.А. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ IL-6 ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-8. – С. 1591-1594;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=36362 (дата обращения: 29.03.2024).