Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ IL-6 ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Шамонина Т.Н. 1 Радаева О.А. 1 Новикова Л.В. 1 Трофимов В.А. 1
1 ФГБОУ ВПО «НИ МГУ им. Н.П. Огарева»
Проведен анализ взаимосвязи полиморфного локуса C-174G гена IL-6 с риском развития АГ у больных при метаболическом синдроме (МС). Полиморфизм генов цитокинов исследовали методом рестриктного анализа продуктов амплификации специфических участков генома у 246 пациентов с АГ на фоне МС и без признаков МС в возрасте от 45 до 65 лет. Контролем служила группа из 60 здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту. Установлено, что маркером повышенного риска развития АГ как компонента МС является преобладанием генотипов G/G полиморфного локуса С-174G гена IL-6. Таким образом, изучение полиморфизмов генов цитокинов может служить одним из критериев для выделения группы риска развития АГ.
полиморфизм генов
артериальная гипертензия
интерлейкин-6
метаболический синдром
цитокины
1. Балукова Е.В. Клиническое значение поражения печени при метаболическом синдроме // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 87–91.
2. Радаева О.А., Новикова Л.В. Cистема интерлейкина-6 как фактор риска развития критических состояний у больных эссенциальной артериальной гипертензией // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 10. – С. 103–107.
3. Ротарь О.П., Ерина А.М. Ассоциация полиморфизма гена TCF 7L2 c частотой метаболического синдрома // Бюллетень Федерального центра крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. – 2011.
4. Andersen C., Andersen G. et al. Gene-enviroment interactions and obesity. Further aspects GWAS // Nutrition. – 2009. – Vol. 25. – P. 998–1003.
5. Whaley-Connell A., Johnson M.S., Sowers J.R. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension // Prog Cardiovasc Dis. – 2010. – 52. – Р. 401–409.

Проблема метаболического синдрома (МС) приобрела особую актуальность в связи с пандемическим характером его распространения. Основные компоненты МС (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия и дислипидемия) являются и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Каждый из данных компонентов неоднократно исследовался с позиции поиска генетических маркеров, предрасполагающих к развитию заболевания. Так, например, исследование Andersen с коллегами [4] показало, что полиморфизмы генов адипонектина и его рецепторов (ADIPOQ, ADIPOR1 ADIPOR2) ассоциированы с развитием центрального ожирения. Однако, несмотря на все усилия, до сих пор не удалось выделить стойкой генетической ассоциации, связанной со всеми компонентами МС [3]. Учитывая современные достижения в изучении патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, можно предположить связь полиморфизма генов, кодирующих провоспалительные цитокины, в частности цитокина IL-6, с развитием и прогрессированием АГ [2].

Цель – изучить частоту генетических вариантов полиморфного локуса С-174G гена IL-6 у больных с метаболическим синдромом и их ассоциации с развитием АГ при данной патологии.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 216 больных артериальной гипертензией, которые были разделены на 2 группы: больные с АГ при МС (183 чел) и больные с АГ без признаков МС (66 чел). Количество мужчин составило 54,2 %, женщин – 45,8 %. Возраст пациентов – 57,2 ± 2,69 лет. Группу контроля составили 60 человек, сопоставимых по возрасту и полу. Материалом для генетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови методом Laura-Lee Boodram (2004). Изучение полиморфного локуса С-174G гена IL-6 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе «Veriti» (компания «Applied Biosystems», США) с использованием диагностических наборов «SNP-Экспресс» с последующей электрофоретической детекцией (ООО НПФ «ЛИТЕХ», Россия).

Для статистической обработки использовали пакет программ Statisticа 6.0. Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами выявляли путем сравнения выборки с использованием критерия χ2 с поправкой Иейтса. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Относительный риск заболевания по конкретному признаку вычисляли как отношение шансов по формуле: OR = (a/b)/(c/d) с расчетом для него 95 % доверительного интервала (C.I).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования полиморфного локуса C-174G гена IL-6 у больных АГ на фоне МС и без МС, в группе контроля представлены в табл. 1.

Одним из ключевых медиаторов воспалительной реакции, обладающих провоспалительными свойствами, является IL-6 [5]. У больных АГ на фоне МС преобладал гомозиготный генотип G/G и аллель G полиморфного локуса С-174G (43,3 %) гена IL-6. Выявлена положительная ассоциация развития АГ с аллелем G (OR = 1,2988, C.I. = (0,9687 – 1,7414); p = 0,0805) и генотипом G/G (OR = 1,3291; C.I. = (0,9709 – 1,8193); χ2 = 103; р = 0,0757), а аллель C (OR = 0,5985, C.I. = (0,3406 – 1,0517); p = 0,0743) и генотипы G/C (OR = 0,1316, C.I. = (0,0556 – 0,3114); p < 0,0001) и С/C (OR = 0,3987, C.I. = (0,1564 – 1,0164); p = 0,0541) проявили себя как протективный генетический фактор.

Таблица 1

Распределение частот и встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса C-174G гена IL-6 у больных с АГ

Выборка

Аллели, n (%)

Генотипы, n (%)

χ 2

Полиморфизм C-174G гена IL-6

G

C

G/G

G/C

C/C

Группа контроля, n = 60

29 (49)

31 (51)

7 (11,7)

45 (75)

8 (13,3)

Больные АГ на фоне МС, n = 180

111 (61,7)

69 (38,3)

78 (43,3)

66 (36,6)

36 (20)

103,11

Больные АГ без МС, n = 66

39 (59,1)

27 (40,9)

18 (27,3)

42 (63,6)

6 (9,1)

22,68

У больных АГ без признаков МС преобладал гетерозиготный генотип G/С и аллель G полиморфного локуса С-174G (63,6 %). При этом генотип G/G (OR = 3,4286; C.I. = (0,8694 – 13,5211); р = 0,0757) и аллель G (OR = 1,5441, C.I. = (0,7629 – 3,1253); p = 0,2272) у обследованных больных могут являться одним из факторов риска развития АГ. У носителей аллеля C (OR = 0,6476, C.I. = (0,3200 – 1,3109); p = 0,2272), гомозиготного генотипа С/C (OR = 0,2917, C.I. = (0,0740 – 1,1502); p = 0,0784) и G/C (OR = 0,3630, C.I. = (0,1377 – 0,9566); p = 0,0404) не выявлено положительной ассоциации с развитием АГ.

Особый интерес представляет оценка влияния генетического полиморфизма на клинико-биохимические показатели, характерные для данной патологий (табл. 2). Сравнение выборок больных по половому признаку не обнаружило статистически достоверных отличий в распределении частот генотипов G/С и С/С полиморфного локуса C-174G гена IL-6 среди мужчин и женщин. Однако сочетание генотипа G/G чаще отмечалось у представителей мужского пола – 26,8 %, чем женского – 10,9 %. Возможно, данный полиморфизм будет являться генетическим фактором риска развития АГ именно у лиц мужского пола.

Таблица 2

Клинико-биохимические характеристики пациентов в зависимости от генотипа

Показатели

Больные с АГ

GG

СС

Мужчины, чел.

66

51

27

Женщины, чел.

27

54

21

ИМТ, кг/м²

32,13 ± 0,92

31,19 ± 1,59

35,79 ± 1,19*

Систолическое АД, мм рт.ст.

135 ± 3,47

132 ± 2,48

145 ± 3,12*

Диастолическое АД, мм рт.ст.

82 ± 1,76

80 ± 1,24

86 ± 2,21*

Общий холестерин, ммоль/л

5,28 ± 0,26

5,24 ± 0,25

6,30 ± 0,45*

Триглицериды, ммоль/л

1,58 ± 0,13

1,43 ± 0,12

2,04 ± 0,20*

Глюкоза, ммоль/л

5,82 ± 0,34

5,98 ± 0,15

6,98 ± 0,45*

Примечания: * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001.

При анализе ассоциации исследуемого полиморфизма с повышенной массой тела превалировал генотип С/С (55,6 %, р < 0,05). Учитывая многофакторный патогенез АГ, анализ распределения генотипов исследуемых полиморфизмов генов цитокинов был проведен не только в общей группе больных, но и в группах больных, разделенных в зависимости от наличия и отсутствия МС (табл. 3). Так, у пациентов в I и II группах наблюдается соотношение увеличения ИМТ преимущественно с комбинацией генотипа С/С (I – 35,6 ± 1,17, р < 0,05; II – 24,6 ± 0,11, р < 0,05) по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С, что возможно в дальнейшем будет способствовать формированию МС у лиц с гомозиготным генотипом С/С в группе больных с АГ без МС.

При анализе степени изменения АД выявлена тенденция более выраженного повышения САД и ДАД в общей группе больных с генотипом С/С (p < 0,05), у лиц I и II групп с генотипом С/С показатель САД составил – 145,7 ± 3,45 и 126 ± 1,45 мм рт.ст., что было достоверно выше по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С (p < 0,05 и p < 0,05 сответственно), следовательно, можно предположить, что данный полиморфизм способствует увеличению риска развития АГ. Уровень ДАД у больных I и II групп с генотипом С/С существенно не отличался от носителей генотипов G/G и G/С (p > 0,05).

В работе проведен анализ ассоциации полиморфизма исследованного гена с количественными показателями периферической крови. В группе больных с АГ наблюдалось увеличение частоты встречаемости генотипа С/С у лиц с повышенным содержанием холестерина (6,30 ± 0,45 ммоль/л, р < 0,05) и триглицеридов (2,04 ± 0,20, р < 0,05) по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С. Сравнение больных I и II групп по уровню холестерина не обнаружило достоверных отличий в распределении частот генотипов (р > 0,05).

Таблица 3

Клинико-биохимические характеристики с АГ на фоне МС и без МС в зависимости от генотипа

Показатели

Больные с АГ на фоне МС

(I группа)

Больные АГ без МС

(II группа)

GG

СС

GG

СС

ИМТ, кг/м²

31,8 ± 0,86

32,1 ± 1,28

35,6 ± 1,17*

22,6 ± 1,76

22,1 ± 1,08

24,6 ± 0,11*

Систолическое АД, мм рт.ст.

137,3 ± 2,2

129,7 ± 3,18

145,7 ± 3,45*

120,1 ± 2,1

121,4 ± 1,21

126 ± 1,45*

Диастолическое АД, мм рт.ст.

86,1 ± 1,91

86,4 ± 1,11

88,7 ± 1,98

76,8 ± 2,15

76,6 ± 3,16

80 ± 1,86

Общий холестерин, ммоль/л

5,75 ± 0,27

6,17 ± 0,25

5,8 ± 0,26

5,6 ± 0,72

5,67 ± 0,58

4,7 ± 0,64

Триглицериды, ммоль/л

1,60 ± 0,15

1,62 ± 0,13

1,98 ± 0,12*

1,15 ± 0,14

1,01 ± 0,18

1,56 ± 0,15*

Глюкоза, ммоль/л

5,97 ± 0,66

6,12 ± 1,17

6,14 ± 1,54

4,73 ± 0,08

5,12 ± 0,06

4,52 ± 0,89

Примечания: * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001.

Также установлены различия в распределении частот генотипов полиморфизма гена IL-6 с уровнем триглицеридов у больных с АГ на фоне МС и без МС. У пациентов I группы с генотипом С/С уровень триглицеридов превалировал (1,98 ± 0,12 ммоль/л) по сравнению с носителями генотипов G/G (1,60 ± 0,15 ммоль/л) и G/С (1,62 ± 0,13 ммоль/л); р < 0,05 и р < 0,05 соответственно, у пациентов II группы с генотипом С/С уровень триглицеридов составил – 1,56 ± 0,15 ммоль/л и был достоверно выше показателей генотипов G/G и G/С (р < 0,05), что позволяет выделить этот генотип как дополнительный фактор риска развития МС при АГ.

Сравнительный анализ распределения частот генотипов в группах больных с уровнем глюкозы не показал статистически достоверных отличий в распределении частот генотипов полиморфного локуса C-174G гена IL-6 (р > 0,05, р > 0,05 соответственно). Однако в группе больных с АГ наблюдалось достоверное увеличение частоты встречаемости генотипа С/С (52,9 %) у лиц с повышенным содержанием глюкозы (6,98 ± 0,45 ммоль/л) по сравнению с носителями генотипов G/G и G/С (р < 0,05, р < 0,05 соответственно), что, возможно, предопределит изменение толерантности к глюкозе и переход больных с АГ в группу с метаболическим синдромом.

Таким образом, в ходе исследования нами было выявлено распределение аллельных вариантов генов цитокинов у больных АГ, в том числе ассоциированной с МС. Обнаружено доминирование гомозиготного генотипа G/G в полиморфном локусе С-174G гена IL-6 у больных с АГ без особенностей при формировании МС. Проведенное нами исследование позволило установить значимость полиморфного маркера гена IL-6 в риске возникновения и развития АГ и выявить ассоциации клинико-лабораторных показателей заболевания с полиморфным вариантом исследуемого локуса, а также показало дифференцированную направленность влияния полиморфного локуса на ряд клинических проявлений: повышения массы тела, систолического и диастолического АД, связи заболеваемости с полом. Все это может служить основанием для целенаправленного выбора терапевтических и профилактических мероприятий. Расширение спектров исследуемых генов других полиморфных локусов открывает новые перспективы повышения качества диагностики заболеваний, что положительно отразится на адекватности терапии и улучшит их исходы.

Рецензенты:

Плотникова Н.А., д.м.н., зав. кафедрой патологии с курсом патологической физиологии, профессор, ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарева», г. Саранск;

Карзакова Л.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии № 2, ФГБОУ ВПО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова», г. Чебоксары.

Работа поступила в редакцию 19.12.2014.


Библиографическая ссылка

Шамонина Т.Н., Радаева О.А., Новикова Л.В., Трофимов В.А. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ IL-6 ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-8. – С. 1591-1594;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=36362 (дата обращения: 23.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252