Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

РОЛЬ BDNF В ФОРМИРОВАНИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Вялова Н.М. 1 Левчук Л.А. 1
1 ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук
Депрессивные расстройства представляют серьезную социально-экономическую и медицинскую проблему современного общества. В представленном обзоре отражены современные взгляды зарубежных и оте­чественных ученых на роль мозгового нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в патогенезе депрессивных расстройств. Снижение экспрессии этого фактора после стрессорных воздействий, отмечаемое преимущественно в гиппокампе, и восстановление этого снижения длительным введением антидепрессантов явились основой к созданию нейротрофической гипотезы депрессии. BDNF-сигнализация имеет решающее значение в патофизиологии депрессии и в механизме действия антидепрессантов. Представлены новые данные об оценке влияния полиморфизма гена, кодирующего мозговой нейротрофический фактор (BDNF), на стрессовые события и формирование аффективной патологии. В последние годы BDNF выдвигается одним из биомаркеров ответа на терапию антидепрессантами.
BDNF
депрессивные расстройства
1. Биологические и клинико-социальные механизмы развития аффективных расстройств (итоги комплексной темы НИР ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, 2009–2012 гг.) / Е.Д. Счастный, А.В. Семке, Л.Д. Размазова и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2013. – № 5 (80). – С. 18–27.
2. Бохан Н.А., Иванова С.А., Левчук Л.А. Cеротониновая система в модуляции депрессивного и аддиктивного поведения. – Тосмк: Изд-во «Иван Федоров», 2013. – 104 с.
3. Иванова С.А. Психонейроиммуномодуляция в клинике и терапии невротических и аффективных расстройств. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Научно-исследовательский институт психического здоровья СО РАМН. – Томск, 2000.
4. Иванова С.А. Роль киназы гликогенсинтазы-3Β в патогенезе психических расстройств / С.А. Иванова И.С. Лосенков Н.А. Бохан Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2014. – № 6. – С. 93–100.
5. Изнак А.Ф. Роль нейрональной пластичности в патогенезе и терапии аффективных расстройств. Энциклопедия депрессий // Человек и лекарство: XII Российский национальный конгресс. – М.: 2005. – С. 2–4.
6. Изучение ассоциации полиморфизмов гена PIP5K2A с депрессивными расстройствами / Н.М. Вялова, О.Ю. Федоренко, И.С. Лосенков, Г.Г. Симуткин, С. А. Иванова, Н.А. Бохан // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 12 (часть 1). – С. 107–110.
7. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра. – М.: Практическая медицина, 2011. – 432 с.
8. Левчук Л.А. Серотонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств (Обзор литературы) / Л.А. Левчук, М.В. Шмиголь, С.А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2012. – № 2. – С. 75–79.
9. Методологические подходы к оценке биологических факторов психической дезадаптации (на примере невротических расстройств): методические рекомендации / С.А. Иванова, Е.В. Гуткевич, В.Я. Семке, Л.А. Рядовая, Н.М. Ракитина, О.Э. Перчаткина, Е.М. Епанчинцева. – Томск, 2006. – 33 с.
10. Психосоциальные и биологические факторы психической дезадаптации (на модели невротических расстройств) / В.Я. Семке, Е.В. Гуткевич, С.А. Иванова. – Томск, 2008. – 204 с.
11. Содержание белков AKT1/GSK-3β-сигнального пути в мононуклеарах периферической крови у больных с аффективными расстройствами / И.С. Лосенков, С.А. Иванова, Н.М. Вялова, Г.Г. Симуткин, Н.А. Бохан // Нейрохимия. – 2014. – Т. 31, № 3. – С. 240–245.
12. Тиганов А.С. Новое в исследовании патогенеза и терапии эндогенной депрессии / А.С. Тиганов, Г.И. Копейко, О.С. Брусов, Т.П. Клюшник // Журнал неврологии и психиатрии им. C.С. Корсакова. – 2012. – Т. 112. – № 11. – С. 65–72.
13. Типология, конституционально-биологические и клинико-динамические характеристики кризисных состояний при пограничных нервно-психических расстройствах / М.М. Аксенов, В.Я. Семке, М.Ф. Белокрылова и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2009. – № 5. – С. 9–15.
14. Узбеков М.Г. Нейрохимические аспекты взаимосвязи моноаминергических и гормональной систем в патогенезе тревожной депрессии // Социальная и клиническая психиатрия. – 2005. – Т. 15. – № 2. – С. 108–110.
15. Шмиголь М.В. Исследование полиморфизма гена мозгового нейротрофического фактора у лиц с депрессивными и коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями / М.В. Шмиголь, Л.А. Левчук, Е.В. Лебедева, Г.Г. Симуткин, Т.Н. Сергиенко, С.А. Иванова // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 5. – С. 388–392.
16. A review of peripheral biomarkers in major depression: the potential of inflammatory and oxidative stress biomarkers // A.L. Lopresti, G.L. Maker, S.D. Hood, P.D. Drummond // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. – 2014. – Vol. 48. – P. 102–111.
17. Barde Y.A. Brain derived neurotrophic factor / Y.A. Barde et. al. // Prog. Brain Res. – 1987. – Vol. 71. – P. 185–189.
18. Bondy B. Pathophysiology of depression / B. Bondy // Dialogues in clinical neuroscience. – 2002. –Vol. 4. – № 1. – P. 7–20.
19. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders / A.E. Autry, LM. Monteggia // Pharmacol. Rev. – 2012. – Vol. 64(2). – P. 238–258.
20. Bremner J.D. Hippocampal volume reduction in major depression / J.D. Bremner, M. Narayan, E.R. Anderson, L.H. Staib, H.L. Miller, D.S. Charney // Am J Psychiatry. – 2000. – Vol. 157(1). – P. 115–118.
21. Castrén E. Neurotrophins and psychiatric disorders / E. Castrén // Handb. Exp. Pharmacol. – 2014. – Vol. 220. – P. 461–479.
22. D’Sa C. Antidepressants and neuroplasticity / C. D’Sa, R.S. Duman // Bipolar Disord. – 2002. – Vol. 4. – № 3. – P. 183–194.
23. Duman R.S. Pathophysiology of depression: the concept of synaptic plasticity // Eur Psychiatry. – 2002. – Vol. 3. – P. 306–310.
24. Dwivedi Y. Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide // Neuropsychiatric Disease and Treatment. – 2009. – Vol. 5. – P. 433–449.
25. Egan M.F. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function / M.F. Egan, M. Kojima, J.H. Callicott et al. // Cell. – 2003. – Vol. 112. – P. 144–145.
26. Endres M. Stroke damage in mice after knocking the neutrophin-4 gene into the brain-derived neurotrophic factor locus / M. Endres et. al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2003. – Vol. 23. – P. 150–153.
27. Garrido R. Nicotine upregulates expression of neurotrophic factors and attenuates apoptosis of spinal cord neurons / R. Garrido, M. Toborek // J. Neurochem. – 2003. – Vol. 85. – P. 26.
28. Hall J. Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextual learning / J. Hall, K. L. Thomas, B.J. Everitt // Nat. Neurosci. – 2002. – Vol. 3. – № 6. – P. 533–535.
29. Hock C. Region-specific neurotrophin imbalances in Alzheimer disease: decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas / C. Hock et. al. // Arch. Neurol. – 2000. – Vol. 57. – P. 846–851.
30. Hosang G.H. Interaction between stress and the BDNF Val66Met polymorphism in depression: a systematic review and meta-analysis / G.H. Hosang, C. Shiles, K.E. Tansey et al. // BMC Medicine. – 2014. – Vol. 12. – P. 7.
31. Ikeda O. Effects of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on compression-induced spinal cord injury: BDNF attenuates downregulation of superoxide dismutase expression and promotes up-regulation of myelin basic protein expression / O. Ikeda et. al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 2002. – Vol. 61. – P. 142–153.
32. Jakeman L.B. Brain–derived neurotrophic factor stimulates hindlimb stepping and sprouting of cholinergic fibers after spinal cord injury / L.B. Jakeman et. al. // Exp. Neurol. – 1998. – Vol. 154. – P. 170–184.
33. Jovanovic J.N. Synapsins as mediators of BDNF-enhanced neurotransmitter release / J.N. Jovanovic et. al. // Nat. Neurosci. – 2000. – Vol. 3. – № 4. – P. 323–329.
34. Koda M. Brain-derived neurotrophic factor suppresses delayed apoptosis of oligodendrocytes after spinal cord injury in rats / M. Koda et. al. // J. Neurotrauma. – 2002. – Vol. 19. – P. 777–785.
35. Koponen E. Enhanced BDNF signaling is associated with an antidepressant-like behavioral response and changes in brain monoamines / E. Koponen, T. Rantamäki, V. Voikar, T. Saarelainen, E. MacDonald, E. Castrén // Cell Mol Neurobiol. – 2005. – Vol. 6. – P. 973–980.
36. Lu B. The yin and yang of neurotrophin action / B. Lu, P.T. Pang, N.H. Woo // Nat Rev Neurosci. – 2005. – Vol. 6. – P. 603–614.
37. MacQueen G.M. Magnetic resonance imaging and prediction of outcome in patients with major depressive disorder / G.M. MacQueen // J. Psychiatry Neurosci. – 2009. – Vol. 34. – № 5. – P. 343–349.
38. Martinowich K. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders / K. Martinowich, B. Lu // Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 33. – № 1. – P. 73–83.
39. McAllister A.K. Neurotrophins and synaptic plasticity / A.K. McAllister, L.C. Katz, D.C. Lo // Annu Rev Neurosci. – 1999. – Vol. 22. – P. 295–318.
40. Murer M.G. Brain-derived neurotrophic factor in the control human brain, and in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease / M.G. Murer, Q. Yan, R. Raisman–Vozari // Prog. Neurobiol. – 2001. – Vol. 63. – P. 71–124.
41. PIP5K2A-dependent regulation of excitatory amino acid transporter EAAT3 / O. Fedorenko, C. Tang, M. Sopjani, M. Föller, E. M. Gehring, N. Strutz-Seebohm, O.N. Ureche, F. Lang, G. Seebohm, S. Ivanova, A. Semke, U.E. Lang // Psychopharmacology. – 2009. – V. 206, № 3. – P. 429-435.
42. Seidah N.G. Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the mammalian proprotein convertases / N.G. Seidah, S. Benjannet, S. Pareek, M. Chrétien, R.A. Murphy // FEBS Lett. – 1996. – Vol. 379. – P. 247–250.
43. Signs of apoptosis of immunocompetent cells in patients with depression / S.A. Ivanova, V.Ya. Semke, T.P. Vetlugina, N.M. Rakitina, T.A. Kudyakova, G.G. Simutkin // Neuroscience and Behavioral Physiology. – 2007. – Т. 37, – № 5. – P. 527–530.
44. Thoenen H. Neurotrophins and activity-dependent plasticity / H. Thoenen // Prog Brain Res. – 2000. – Vol. 128. – P. 183–191.
45. Tokumine J. Changes in spinal GDNF, BDNF, and NT-3 expression after transient spinal cord ischemia in the rat / J. Tokumine et. al. // J. Neurosci. Res. – 2003. – Vol. 74. – P. 552–561.
46. Untsun T.B. // Mental illness in general health care: an international study / T.B. Untsun, N. Sartorius // John Wiley and Sons, 1995. – 398 p.
47. Vaidya V.A. Role of 5-HT2A receptors in the down regulation of BDNF by stress / V.A. Vaidya, R.Z. Terwilliger, R.S. Duman // Neurosci Lett. – 1999. – Vol. 287. – P. 1–4.
48. Wang L. Impact of BDNF Val66Met and 5-HTTLPR polymorphism variants on neural substrates related to sadness and executive function / L. Wang et. al. // Genes. Brain Behav. – 2012. – Vol. 11. – № 3. – P. 352–359.
49. Wayne D.C. Neuroplasticity in mood disorders. Dialogues in clinical neuroscience / D.C. Wayne // Neuroplasticity. – 2004. – Vol. 6. – P. 199–216.
50. Xiao Z. Interaction between CRHR1 and BDNF genes increases the risk of recurrent major depressive disorder in Chinese population / Z. Xiao et. al. // PLoS One. – 2011. – Vol. 6. – № 12. – P. 728–733.

Депрессивные расстройства представляют серьезную социально-экономическую и медицинскую проблему современного общества [13, 47]. Частота встречаемости данной патологии в общей популяции составляет 5–20 % [7]. Несмотря на интенсивные исследования, причины, индуцирующие развитие этого расстройства, а также пути его формирования остаются неясными [1, 12]. В настоящее время известен ряд нейробиологических аномалий, связанных с развитием депрессивных расстройств: нарушение баланса активности серотонин- и глутаматергических систем головного мозга, нейрогормональные нарушения, касающиеся в первую очередь функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы; иммунологические нарушения, структурно-функциональные изменения в лимбической системе мозга, снижение объема гипокампа и т.д. [2, 3, 4, 8, 9, 10, 14]. Усиление апоптоза при невротических связанных со стрессом расстройствах и при депрессии, нарушение нейрональной киназной регуляции и угнетение нейрогенеза привлекли внимание к факторам, регулирующим эти процессы [6, 11, 41, 43].

Исследование механизмов индуцированной стрессом психопатологии на животных моделях показало, что стресс, провоцирующий у грызунов развитие депрессивноподобного состояния, может сопровождаться нейропластическими изменениями, включающими угнетение нейрогенеза в гиппокампе [35]. Вероятно, эти эффекты стресса на мозг являются одной из причин наблюдаемого у некоторых депрессивных больных уменьшения объемов ряда отделов мозга (гиппокамп, кора и миндалина) [20]. Отмечаемое преимущественно в гиппокампе снижение экспрессии этого фактора после стресса и ее восстановление длительным введением антидепрессантов привели к созданию нейротрофической гипотезы депрессии [23], согласно которой изменение уровня мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) является ключевым механизмом формирования и терапии этой психопатологии. Проведенные исследования показали, что депрессия приводит к нарушениям нейропластичности, что, возможно, служит основой для хронизации процесса и развития когнитивного дефицита [15].

BDNF – это белок с молекулярной массой 13 кДа, который принадлежит к классу цитокинов, семейству факторов роста и подсемейству нейротрофинов; выявляется в глиальных и преимущественно в нейрональных клетках. Впервые этот фактор был описан в 1987 г. [17]. BDNF играет важную роль в развитии и функционировании ЦНС и имеет существенное значение в развитии ее различных патологических состояний. Основная функция данного белка в организме заключается в поддержке выживания нейронов, их росте и формировании новых синапсов. Повышение его активности, наблюдаемое у лиц с депрессией, проходящих психотерапию или фармакотерапию, коррелирует с улучшением памяти и обучения и с редукцией симптомов этого расстройства. Установлено, что BDNF обладает выраженными нейрозащитными свойствами, угнетает клеточный апоптоз [27, 34], препятствует гибели нейронов [26, 29, 31, 40, 45] и cтимулирует рост холинергических нервных волокон [32]. Нейротрофические факторы регулируют структурную, синаптическую и морфологическую пластичность для модулирования интенсивности или количества синаптических связей и нейротрансмиссии [39, 44]. Таким образом, патологические изменения системы нейротрофического фактора могут не только привести к дефектам нервной регенерации и, следовательно, к структурным аномалиям в головном мозге, но также могут снизить нейронную пластичность и ослабить способность человека адаптироваться к кризисным ситуациям [24].

Считается, что BDNF тесно сопряжен с депрессией и стрессом, точные механизмы стресс-индуцированного снижения регуляторной функции BDNF неизвестны [18]. Этот цитокин принимает участие в росте нервных клеток, формировании новых синапсов и их модификации через стимулирование генов, вовлеченных в регуляцию уровня серотонина [28, 33, 38]. Кроме того, существует и обратная связь – стимуляция серотониновых рецепторов приводит к активации экспрессии гена BDNF. В процессе развития мозга именно этот циклический процесс играет одну из главных ролей в выживании, синаптической пластичности и росте серотониновых нейронов. Нарушение в его регуляции может привести к структурным и функциональным изменениям в участках мозга, ответственных за эмоциональное состояние [49]. У пациентов с депрессией отмечена высокая частота встречаемости полиморфизма гена, кодирующего BDNF. По результатам функциональной МРТ изменения в этом гене замечены также у лиц без депрессии с гиперактивацией зон мозга, ответственных за сильные негативные эмоциональные переживания [48].

Группа ученых из Великобритании во главе с доктором Джорджиной Хозанг (Georgina Hosang) провели оценку влияния полиморфизма гена, кодирующего BDNF, на стрессовые события. Вариации в последовательности генов BDNF, по данным научных работ, также могут привести и к уязвимости к стрессу. В целом метаанализ продемонстрировал достоверную взаимосвязь между стрессовыми событиями и вариантом гена BDNF Val66Met у лиц с депрессией. После стандартизации по типу стресса достоверная взаимосвязь не подтвердилась лишь для стрессовых событий, пережитых в детстве [30]. Показано, что стресс снижает экспрессию BDNF в гиппокампе посредством активации 5-HT2A-рецепторов [47]. Предполагают, что стресс, пережитый в детстве, коррелирует с коротким аллелем 5-HTTLPR [8], в то время как стрессовые события во взрослой жизни – с Met-вариантом BDNF при депрессии. Полученные результаты, по мнению ученых, свидетельствуют о том, что лица с генетической «уязвимостью» к негативному опыту – носители варианта BDNF Val66Met, могут получить дополнительные преимущества в отношении снижения риска депрессии от позитивного окружения и избегания стресса.

Также авторы отмечают, что ген BDNF может содержать внушительное число полиморфизмов, которые также могут быть задействованы в формировании депрессии при неблагоприятных условиях внешней среды [30]. Ген BDNF локализован на хромосоме 11p13 и кодирует предшественник пептида pro-BDNF [42]. Все нейротрофины, в том числе BDNF, синтезируются, как предшественники, про-нейротрофины, которые претерпевают посттрансляционную модификацию перед тем как стать зрелым гомодимерным белком. Pro-BDNF производится в эндоплазматическом ретикулуме, который аккумулируется в транс-Гольджи сети через аппарат Гольджи. Было высказано предположение, что pro-BDNF связывает сортилин в аппарате Гольджи, что обеспечивает правильное формирование зрелого домена. Зрелые домены BDNF связываются с карбоксипептидазой Е, тем самым обеспечивая сортировку для контролируемого формирования BDNF [36]. Замещение валина (Val) на метионин (Met) в кодоне 66 в продомене ухудшает эту сортировку BDNF [25]. Pro-BDNF является основной формой нейротрофинов.

Вследствие того, что стресс и депрессия являются одними из факторов, приводящими к самоубийству, в последнее время ряд исследований попытались выяснить роль BDNF в суицидальном поведении. Эти исследования, хотя и в зачаточном состоянии, обеспечивают полную поддержку идеи, что нарушения в BDNF могут быть важным, существенным фактором в суицидальном поведении. Недавно было обнаружено, что полиморфизм в BDNF гене ассоциирован с повышенным суицидальным риском [50].

Кроме того, BDNF является одним из кандидатов на роль биомаркера ответа на терапию антидепрессантами [16]. Это связано с тем, что, во-первых, этот цитокин синтезируется как в мозге, так и клетками других органов, во-вторых, множественные исследования показывают снижение уровня этого вещества при формировании депрессии и повышение – при лечении, и, в-третьих, уровень BDNF прямо коррелирует со степенью улучшения состояния пациента, оцененного с помощью шкалы Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) [19, 21]. Таким образом, раннее изменение концентрации BDNF в плазме в начале терапии может предсказать эффективность всего курса лечения [37]. Доказано, что деструктивные процессы, отмечающиеся на фоне аффективных расстройств, являются частично обратимыми на фоне терапии нейротрофическими и нейропротективными препаратами [5]. Длительная терапия антидепрессантами повышает экспрессию BDNF в гиппокампальных и корковых нейронах и может предотвращать стресс-индуцированное снижение экспрессии BDNF [22].

Таким образом, экспериментальные, доклинические и клинические исследования показывают, что депрессия может быть связана с невозможностью нейронных систем проявлять адаптивную пластичность. Учитывая роль BDNF и его родственных рецепторов в нервной и структурной пластичности и то что депрессия и антидепрессанты оказывают противоположные действия на BDNF, очевидно, что BDNF-сигнализация имеет решающее значение в патофизиологии депрессии и в механизме действия антидепрессантов.

Обзор написан в рамках выполнения грантов РФФИ (проекты № 14-04-01157 и № 14-04-31925) и гранта Президента РФ № 14.120.14.3854-МК.

Рецензенты:

Семке А.В., д.м.н., профессор кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск;

Невидимова Т.И., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Томск.

Работа поступила в редакцию 07.10.2014.


Библиографическая ссылка

Вялова Н.М., Левчук Л.А. РОЛЬ BDNF В ФОРМИРОВАНИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-4. – С. 771-775;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35621 (дата обращения: 25.04.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252