Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-МЕТИЛ- И 2-СТИРИЛХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Дубровин А.Н. 1 Михалев А.И. 1 Ухов С.В. 1 Данилов Ю.Л. 1 Вахрин М.И. 1 Тихонова Н.Е. 1
1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения России»
6-R-2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты получены взаимодействием 6-R-изатина с ацетоном в щелочной среде. Реакцией 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот с ароматическими альдегидами в присутствии катализатора уксусного ангидрида (метод А) или пиперидина (метод Б) были синтезированы 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты. Квантово-химическая оптимизация геометрии молекулы 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты была получена путем расчетов с использованием пакета программ GAUSSIAN 03W. Квантово-химические расчеты были проведены с целью исследования механизма реакции получения 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот. Структура полученных соединений 6-R-2-метил- и 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот подтверждена спектральными методами анализа. Чистота соединений подтверждена данными тонкослойной хроматографии. Определены физико-химические свойства конечных продуктов реакции: 6-R-2-метил- и 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот. Разработанные методики синтеза 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот могут быть использованы в препаративной органической химии для получения потенциально биологически активных веществ хинолинового ряда.
2-метил-
6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты
кислотный и основный катализ
квантово-химические расчеты
1. Синтез и структура стирилзамещенных азинов / Е.Н. Гулакова, А.Г. Ситин, Л.Г. Кузьмина, О.А. Федорова // Журнал органической химии. – 2011. –Т. 47. – Вып. 2. –С. 253–260.
2. Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л., Галкина М.В. Методика получения 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот // Журнал органической химии – 2003. –Т. 39. –№ 12. – С. 1874.
3. Липкин А.Е., Беспалова Ж.П. Синтез на основе 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты // Химико-фармацевтический журнал. – 1970. –Т. 4. – № 1. –С. 24–26.
4. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР. – М.: Изд-во Московского ун-та, 1981. – 279 с.
5. Сухова Н.М., Лукевиц Э. Новый антибактериальный препарат хинифурил // Химико-фармацевтический журнал. – 1991. –Т. 25. – № 12. –С. 75–77.
6. Ухов С.В., Коньшин М.Е. Исследование нафтиридинов. 14* Анилиды 2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и синтез на их основе 2-замещенных 2-оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]-1,6-нафтиридинов // Химия гетероциклических соединений. – 1989.– № 2. – С. 238–240.
7. Синтез и противовос-палительная активность 2-ариламиноцинхониновых кислот и амидов 1,2-дигидро-2-оксоцинхониновой кислоты / О.А. Янборисова, Т.М. Коньшина, Ю.М. Работников и др. // Химико-фармацевтический журнал. – 1995. – Т. 29. – № 6. – С. 32–33.
8. Gaussian 03W, Revision D.01, M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, J.R. Cheeseman, J.A. Montgomery Jr., T. Vreven, K.N. Kudin, J.C. Burant, J.M. Millam, S.S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G.A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J.E. Knox, H.P. Hratchian, J.B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R.E. Stratmann, O. Yazyev, A.J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, P.Y. Ayala, K. Morokuma, G.A. Voth, P. Salvador, J.J. Dannenberg, V.G. Zakrzewski, S. Dapprich, A.D. Daniels, M.C. Strain, O. Farkas, D.K. Malick, A.D. Rabuck, K. Raghavachari, J.B. Foresman, J.V. Ortiz, Q. Cui, A.G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B.B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C.Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P.M.W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez, and J.A. Pople, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
9. Ogata Y., Kawasaki A., Hirata H. Condensation of 2-Methylquinoline with Benzaldehydes in Acetic Anhydride // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. – 1972. – Part 2, № 9. – P. 1120–1124.

Гетероциклическая система хинолина является основой многих синтетических лекарственных средств. Перспективным направлением является поиск новых биологически активных веществ (БАВ) в ряду хинолин-4-карбоновой (цинхониновой) кислоты, среди которых выявлены соединения с различной активностью. Малоизученными являются 2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты и их амиды. Среди данного ряда соединений в медицинской практике используется хиноксидин (хинифурил) в качестве антибактериального средства. [5]. Синтезированные 2-(2-R-винил)-4-хинолинкарбоновые кислоты в исследованиях показали слабую противомикробную активность по отношению к микроорганизмам кишечной группы [3]. Структурные аналоги данных соединений 2-ариламиноцинхониновые кислоты при биологических испытаниях на животных показали противовоспалительную активность [7]. Приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что среди производных хинолин-4-карбоновой кислоты имеются биологически активные вещества.

Целью исследования является разработка методик синтеза новых биологически активных соединений в ряду производных цинхониновой кислоты на основе 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот в реакции с ароматическими альдегидами, изу­чение их физико-химических свойств. С целью поиска новых биологически активных веществ представляло интерес осуществить синтез 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот для последующего изучения противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активности.

Материалы и методы исследования

Структура полученных соединений подтверждена спектральными методами анализа. ЯМР 1Н-спектры записаны на спектрометре ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, (300 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС. Ход реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 в системе «углерод четыреххлористый /ацетон» (3:1), пятна детектировали парами йода. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным литературы, 2-стирилхинолины могут быть получены конденсацией метильных производных хинолина с ароматическим альдегидами в присутствии основных или кислотных катализаторов. Наиболее часто в реакции в качестве катализаторов используются: пиперидин, уксусная кислота–толуол, уксусный ангидрид. В работе [6] нами показано, что конденсация замещенных амидов 2-метилхинолин-3-карбоновых кислот с ароматическими альдегидами успешно протекает при нагревании исходных веществ при температуре 170–175 °С в п-ксилоле в течение 5 часов с образованием замещенных амидов 2-стирилхинолин-3-карбоновой кислоты. В настоящей работе с целью изучения вероятного механизма, выбора оптимальных условий протекания реакции нами были получены 2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты (1–3). 6-H-2-метил- и 6-бром-2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты соединения (1,3) получены по методу [2], их константы соответствуют литературным данным.

Методика получения 6-хлор-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты (2)

К 10,0 г (0,07 моль) 5-хлоризатина прибавляют 61,0 г (1,05 моль) ацетона и 60 г 33 % водного раствора KOH, нагревают на водяной бане с обратным холодильником 8 часов. Остаток обрабатывают 10 % раствором НСI, отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 5-хлор-2-метилхинолин-4-карбоновую кислоту (2). С11H8CINO2. Т пл., 262–263. °С. Выход 11,7 г (78 %).

Структура 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновых кислот (соединений 1-3) подтверждена данными ЯМР1Н – спектров (табл. 1).

Таблица 1

Спектральные характеристики 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновых кислот

Соединение

R

ЯМР Н1-спектр δ, м.д.:

3Н, СН3, с

С3 Н, с

HetH, м

1H, COOH, c. уш.

1.

Н

2,73

7,83

7,61–8,68

13,83

2.

CI

2,72

7,92

7,77–8,76

13,90

3.

Br

2,72

7,91

7,87–8,92

13,96

Взаимодействие между ароматическими альдегидами и 2-метилазинами протекает по типу альдольно-кротоновой конденсации. В качестве метиленового компонента в реакции можно использовать α- и γ-метилпиридины, α- и γ-метилхинолины, проявляющие С–Н кислотность. Синтез, механизм реакции в условиях кислотного и основного катализа, структура 2-стирилзамещенных азинов приведены в работах [1, 9].

Полученные 2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты нами были использованы в дальнейших исследованиях. Для изучения реакционной способности 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты проведены квантово-химические расчеты с использованием пакета программ

GAUSSIAN 03W [8] неэмпирическим методом Хартри–Фока RHF/6-31 G (d) с полной оптимизацией геометрических параметров молекулы. Установлено (рисунок), что на гетероатоме азота, углероде метильной группы, на кислороде карбонильной группы имеются отрицательные заряды соответственно: 0,035; 0,073; 0,330, а на углероде карбонильной группы положительный заряд 0,406 в единицах заряда электрона. Эти данные свидетельствуют о реакционной способности метильной группы в 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоте.

pic_78.wmf

Заряды на атомах в 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоте

В структуре 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот важное значение имеет наличие гетероатома азота и карбоксильной группы в положении С4 хинолинового кольца, которые обладают электроноакцепторными свойствами. Предполагаемый механизм реакции ароматического альдегида с 2-метилцинхониновой кислотой, вероятно, протекает через стадию образования 2-β-оксиэтильного производного, которое при отщеплении воды преобразуется в соответствующее стирильное производное. Роль основных и кислотных катализаторов, по-видимому, заключается в образовании промежуточного карбаниона, который атакует атом углерода карбонильной группы соответствующего ароматического альдегида. Проведенные расчеты зарядов на атомах 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты подтверждают предполагаемый механизм реакции с ароматическими альдегидами в условиях кислотного или основного катализа.

В настоящей работе с целью выбора оптимальных условий протекания реакции с участием исходных веществ нами были получены 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты в условиях кислотного и основного катализа по следующей схеме.

pic_79.wmf

R1 = H; (1)

R1 = CI; (2)

R1 = Br; (3)

R1 = Br; R2 = C6H4NO2-4; (4)

R1 = Br;

R2 = C6H3OH-2-NO2-4; (5)

R1 = Br; R2 = С6Н4Br-3; (6)

R1 = Br; R2 = C6H4Br-4; (7)

R1 = H;

R2 = C6H3OH-2-NO2-4; (8)

R1 = H; R2 = C6H4Br-3; (9)

R1 = Br; R2 = C6H3(OH)2-2,4; (10)

R1 = Н; R2 = С6Н3(ОН)2-3,4; (11)

R1 = Br; R2 = C6H3OH-2-Br-5; (12)

R1 = Br; R2 = C6H3OH-4-OCH3-3. (13)

Полученные соединения (4)–(13) – это бесцветные кристаллические вещества светло-желтого цвета, нерастворимые в воде и растворимые при нагревании в диоксане и ДМФА, их характеристики приведены в табл. 2.

Таблица 2

Характеристики 6-R1-2-R2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот(4-13)

Соединение

R1

R2

Брутто-формула

Т.пл., °С

Выход, %

R*f

метод А

метод Б

4.

Br

C6H4NO2-4

C18H11BrN2O4

312-313

80

85

0,46

5.

Br

C6H3OH-2-NO2-4

С18Н11BrN2O5

> 350

80

0,36

6.

Br

C6H4Br-3

С18Н11Br2NO2

165-168

77

81

0,43

7.

Br

C6H4Br-4

С18Н11Br2NO2

305-306

78

82

0,45

8.

Н

C6H3OH-2-NO2-4

C18H12N2O5

318-320

76

75

0,37

9.

H

C6H4Br-3

С18Н12BrNO2

139-140

78

83

0,44

10.

Br

C6H3(OH)2-2,4

С18Н12BrNO4

226-228

82

0,27

11.

Н

С6Н3(ОН)2-3,4

С18Н13NO4

288-289

72

83

0,46

12.

Br

C6H3OH-2-Br-5

С18Н13Br2NO3

300-301

82

0,32

13.

Br

C6H3OH-4-OCH3-3

С19Н14Br2NO4

238-240

80

0,36

Примечание. *в системе «углерод четыреххлористый – ацетон» (3:1).

Структура полученных соединений (1–13) подтверждена данными ЯМР Н1-спектров. В спектрах ЯМР соединений (1–3, табл. 1) характерным является наличие сигнала протона при С3 атоме хинолинового цикла при 7,83–7,92 и аналогично для (4–13) в области 8,19–8,32 м.д. виде синглета.

Общая методика получения производных 6-R1-2-R2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот (4–13)

(Метод А). Смесь 1,87 г (0,01 моль) 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты, 0,01 моль ароматического альдегида и 5 мл уксусного ангидрида кипятят в течение 4 часов, охлаждают, выливают в холодную воду. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, эфиром и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают соединения 4, 6–9, 11.

(Метод Б). Смесь 1,87 г (0,01 моль) 2-метилцинхоновой кислоты, 0,01 моль соответствующего альдегида, 3–5 кап пиперидина, 3 мл п-ксилола нагревают 5 часов при 140–150 °С. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают соединения 4–13.

В результате проведенных опытов было установлено, что 2-стирилзамещенные хинолин-4-карбоновых кислот образуются с более высокими выходами по методу Б, чем по методу А.

По данным литературы, стирилзамещенные азинов в различных растворителях могут существовать в форме цис- или трансизомеров. Определение формы изомеров можно установить на основании данных ЯМР-спектров [4], где константы спин-спинового взаимодействия колеблются для цис-изомеров в пределах 6–12, а транс-изомеров 10–19 Гц.

В работах [1] на основании данных спектроскопии ЯМР показано, что производные 2-стирилхинолина и 2-стирилхиноксалина существуют виде транс-изомеров, а их константы спин-спинового взаимодействия составляют около 16 Гц.

В спектрах ЯМР-соединений (4–13) имеются сигналы протонов δ, м.д.: связи Het–СН = СН–Ar при 7,35–8,09 д; группа линий ароматических и гетероциклических протонов в области 6,96-8,76; карбоксильной группы при 12,10–13,87 уш. с. На основании данных ЯМР-Н1-спектров соединений и найденных значений J = 16,0–16,5 Гц можно предположить, что данные соединения существуют в виде транс-изомеров в данном растворителе.

Выводы

1. В ходе проведенного исследования установлено, что при взаимодействии 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии катализаторовт – уксусного ангидрида (метод А) или пиперидина (метод Б) – образуются соответствующие 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты.

2. На основании данных ЯМР Н1-спектров установлено, что полученные 6-R-2-стирилхино-лин-4-карбоновые кислоты существует в виде транс-изомеров по отношению к двойной связи Het–СН = СН–Ar.

3. Полученные 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты представляют интерес как потенциально биологически активные вещества для их изучения на наличие противовоспалительной и анальгетической активности.

Рецензенты:

Хомов Ю.А., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии ФДПО и ФЗО, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь;

Игидов Н.М., д.фарм.н. доцент, профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 16.04.2013.


Библиографическая ссылка

Дубровин А.Н., Михалев А.И., Ухов С.В., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И., Тихонова Н.Е. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-МЕТИЛ- И 2-СТИРИЛХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 6-3. – С. 641-645;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31564 (дата обращения: 23.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252