Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЛИЯНИЯ ИНФЛИКСИМАБА НА ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ ЦИТОКИНЕМИЮ И НАРУШЕНИЯ УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

Мащенко Е.В. 1 Князева Л.А. 1 Степченко М.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», Курск
В данной статье представлены результаты исследований провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, ИЛ-6, р ИЛ-6р, ФНО-α), С-реактивного белка, жесткости (скорость распространения пульсовой волны) и эластичности (индексы AIx, ASI) сосудистого русла у 76 больных псориатическим артритом (ПсА) с высокой и умеренной активностью заболевания. Установлено увеличение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов(ИЛ-1b, ИЛ-6, р ИЛ-6р, ФНО-α), С-реактивного белка, повышение жесткости (увеличение СРПВ) и снижение эластичности (увеличение индексов AIx, ASI) сосудистого русла при ПсА. Достоверные прямые корреляционные связи установлены между уровнем провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, скоростью пульсовой волны, индексами AIx, ASI. Выявлено, что терапия инфликсимабом в течение 50 недель наряду с терапевтической активностью и противовоспалительным действием обладает корригирующим влиянием на нарушения упругоэластических свойств сосудов у больных ПсА.
провоспалительные цитокины
вчС-реактивный белок
жесткость и эластичность сосудистого русла
инфликсимаб
псориатический артрит
1. Бадокин В.В. Ингибиторы фактора некроза опухоли α в терапии псориатического артрита / В.В. Бадокин, И.А. Трошкина, Ю.Л. Корсанова // Соврем. ревматология. – 2010. – №4. – С. 72–76.
2. Клинические рекомендации. Ревматология / gод ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. – 2 изд., исправл. и доп. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2010. – 752с.
3. Лопатин Ю.М. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции. / Ю.М. Лопатин, О.В. Илюхин // Сердце. – 2007. – Т. 6, №3. – С. 128–132.
4. Логинова Е.Ю. Ранний псориатический артрит / Е.Ю. Логинова, Т.В. Коротаева // Научно-практ. ревматология. – 2008. – №6. – С. 47–55.
5. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях. – М., 2005. – 56 с.
6. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии // Научно-практ. ревмат. – 2004. – №5. – С. 4–9.
7. Реологические свойства крови при псориатическом артрите: связь с воспалением и кардиоваскулярным риском / Т.В. Коротаева, Е.Ю. Логинова, Д.С. Новикова и др. // Науч.-практ. ревм. – 2009. – №5. – С. 13–17.
8. Терапия псориатического артрита инфликсимабом / В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова, В.Г. Барскова и др. // Совр. ревмат. – 2009. – №1. – С. 29–34.
9. Alenius G.M. Interleukin-6 and soluble Interleukin-2 receptor alpha-markers of inflammation in patients of psoriatic arthritis / G.M. Alenius, C. Eriksson, S. Rantapaa Dakipist // Clin. Exp. Rheumatol. – 2009. – № 27(1). – p. 20–23.
10. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variabies, in a population with rheumathoid arthritis /A.M. Entegart, H.A. Capeil, D. Crean et al. // Rheumathology (Oxford). – 2001. – №409(6). – P. 640–644.
11. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosingspondilitis / Han C., Robinson D.W.Jr., Hackett M.V. et. Al. // J. Rheumatol. – 2006. – №33.–Р. 2167–72.
12. Haeh, B.H. The pathogenesis of atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases: roles of inflammation and dyslipidemia / B.H. Hahn, G. Grossman, W. Chen. // J. Antoim. – 2007. – №28 (2-3). – Р. 69–75.
13. Tumor necrosis factor antagonists mechanisms of actions: a comprehensive rewiev / D. Tracey, L. Klareskog, E.H. Sasso et al. // Pharmacol. Therapent. – 2008. – № 117. – P. 244–279.
14. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumathic disease. / D.E. Gurst, E.C. Keystone, B. Kirham et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2008. – 67(Suppl 3). – P. 1102.

Псориатический артрит (ПсА) - это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, обычно ассоциированное с псориазом [3]. Заболеваемость ПсА в различных популяциях составляет от 3 до 8 на 100000 населения, а распространенность - около 1% [3]. В последние годы отмечен рост заболеваемости ПсА. Увеличивается число случаев тяжелого течения болезни, приводящее к деструкции и деформации суставов, потере их функции, что отражается на качестве жизни, работоспособности и продолжительности жизни больных [5]. Установлено увеличение показателя смертности у больных ПсА (на 65% у мужчин и 59% у женщин) по сравнению с популяционными показателями, при этом летальность больных ПсА обусловлена, в первую очередь, поражением сердечно-сосудистой системы [8, 9, 11]. В последние годы обсуждается активность иммунного воспаления в качестве одной из причин неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных воспалительными заболеваниями суставов [7]. Поэтому изучение взаимосвязи между активностью иммунного воспаления, определяющего прогрессирование ПсА, и жесткостью сосудистой стенки, как независимого фактора риска сердечно-сосудистой патологии, имеет важное значение с позиций уточнения механизмов развития кардиоваскулярного континуума при ПсА, что позволит оптимизировать методы терапии, улучшить прогноз и качество жизни больных ПсА.

К настоящему времени доказана высокая клиническая эффективность ингибиторов ФНО-α в частности инфликсимаба, при ПсА, включающая контроль симптомов заболевания, улучшение функциональной активности и качества жизни пациентов и подавление рентгенологического прогрессирования заболевания [6, 15].Однако влияние инфликисмаба на нарушения упруго-эластических свойств сосудов, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность до сих пор окончательно не установлено, что обусловливает перспективность дальнейших исследований в этом направлении.

Целью работы явилось изучение взаимосвязи между показателями активности иммунного воспаления, жесткости сосудистого русла и их динамики на фоне терапии инфликсимабом у больных ПсА.

Материалы и методы исследования

Обследовано 76 больных с умеренной (2,4 < DAS4 > 3,7) и высокой (DAS4 > 3,7) активностью ПсА, длительностью заболевания от 2-х до 10 лет (из них 50 женщин и 26 мужчин). Средний возраст обследованных составил 42,3 ± 8,2 года. Группа контроля представлена 20 здоровыми донорами.

Критериями включения пациентов в исследование явились полиартритическая (ревматоидноподобная) форма ПсА; высокая и умеренная активность ПсА; распространенный псориаз; наличие информированного согласия пациента о включении в исследование; пациенты, получавшие в качестве базисного-противовоспалительного препарата инфликсимаб.

Критериями исключения пациентов из исследования явились ПсА минимальной степени активности; все другие формы ПсА за исключением ревматоидноподобной; инфекционно-воспалительные процессы любой локализации.

Содержание в сыворотке крови ФНО-α, ИЛ-1b, ИЛ-6 исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем НОО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Уровень растворимых рецепторов ИЛ-6 (р ИЛ-6р) в сыворотке крови определяли количественным иммуноферментным методом (ОМБ, г. Москва).

Параметры жесткости сосудистой стенки оценивали с помощью монитора АД компании «Петр Телегин» г. Новосибирск и программного комплекса BPLab.

Определялись следующие показатели: РТТ - время распространения пульсовой волны (мс); ASI - индекс ригидности стенки артерий; AIx - индекс аугментации (%); SAI - систолический индекс площади (%); СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по формуле

где lАо - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lср (ASc + AA + 1/3 AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.

Контроль эффективности проводимой терапии осуществлялся на основании анализа клинической симптоматики ПсА с использованием комбинированного индекса активности заболевания - индекс PASI (PsoriaticAreaSeverityIndex); DAS(DiseaseActivityScore); ACR (критерии Американской коллегии Ревматологов) и PSARC (PsoriaticArthtitisResponseCiteias) после 50 недель терапии. До назначения инфликсимаба все больные, включенные в исследование в качестве базисной противовоспалительной терапии, получали метотрексат (15-20 мг в неделю) и внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов. Инфликсимаб вводили внутривенно капельно по 200 мг в соответствии с рекомендуемой схемой: через 2, 4, 6 недель после первой инфузии, затем каждые 8 недель в течение 50 недель.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента ранговой корреляции Спирмена с применением программного комплекса STATISTICA 6,0 forWindows.

Результаты исследований и их обсуждение

С учетом патогенетического значения дисбаланса провоспалительных цитокинов в патогенезе ПсА, также важной их роли в реализации процессов регуляции тонуса сосудов, дисфункции эндотелия и модуляции функций сосудистой стенки [2, 9], проведено определение уровня ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови больных с ревматоидноподобной формой ПсА.

Установлено достоверное увеличение концентрации ФНО-α в 6,9 ± 1, раза (p < 0,05), ИЛ-1b - в 2,7 ± 0,8 раза (p < 0,05), ИЛ-6 - в 13,1 ± 1,7 раза (p < 0,05), р ИЛ-6р в 1,35 раза (p < 0,05)в сравнении с контрольными показателями (таблица).

Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ПсА

№ п/п

Группы обследованных

ФНО-α, пг/мл

ИЛ-1β, пг/мл

ИЛ-6, пг/мл

рИЛ-6, мг/л

1.

Группа контроля

32,2 ± 4,6

36,1 ± 6,3

13,2 ± 1,9

1002,4 ± 29,9*1

2.

Больные ПсА

224,4 ± 14,2*1

96,8 ± 7,4*1 ±

172,4 ± 9,2*1

1360,2 ± 14,4

Примечание: * - отмечены достоверные различия средних арифметических (p < 0,05).

В каскаде провоспалительных цитокинов при ПсА ключевое значение принадлежит ФНО-α, концентрация которого повышается в биологических средах и тканях организма, в частности, очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови [1].

Известно, что ФНО-α проявляет множественные провоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, имеющие важное функциональное значение в развитии аутоиммунных, тромботических и атеросклеротических нарушений при ревматических заболеваниях.ФНО-α активирует моноциты, стимулирует фагоцитоз и продукцию свободных радикалов, индуцирует экспрессию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИНФ-γ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста b1), молекул межклеточной адгезии, вызывает неоангиогенез; увеличивает выработку коллагена II типа. ФНО-α может способствовать развитию инсулинорезистентности, дислипопротеинемии, резорбции костной ткани и других метаболических нарушений, потенцирующих поражение эндотелия сосудов, увеличение жесткости артериального русла [13, 14]. ФНО-α и ИЛ-1b являются мощными индукторами ИЛ-6, которому принадлежит важная роль в патогенезе ПсА. ИЛ-6 синтезируется в большом количестве в ответ на системное воспаление, синергически взаимодействуя с ИЛ-1b и ФНО-α, вызывает гиперпродукцию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса. ИЛ-6 играет ведущую роль в регуляции острофазового ответа, потенцируя синтез гепатоцитамибелков острой фазы, в том числе СРБ [11].

Гиперэкспрессия ИЛ-6 и р ИЛ-6р потенцирует эффекты ключевых медиаторов воспаления в синовиальной оболочке, запуская деструктивные процессы в суставах, стимулирует остеокластогенез и вместе с другими цитокинами (ИЛ-1b, ФНО-α) способствует развитию костной и хрящевой деструкции сустава, прогрессированию заболевания [14].

Среди широкого спектра биологических маркеров и медиаторов воспаления, используемых в клинической практике для оценки активности воспаления, особое значение придают С-реактивному белку. Полагают, что даже небольшое повышение концентрации СРБ может отражать субклинический воспалительный процесс в сосудистой стенке. Определение этого острофазового белка с помощью высокочувтсвительных методов служит дополнительным тестом для оценки риска развития и прогрессирования атеросклероза и атеротромбоза [7].Определение уровня вч СРБ в сыворотке крови больных АГ показало достоверное повышение его концентрации в 1,8 ± 0,4 раза (p < 0,05) по сравнению с контролем (1,6 ± 0,6 мг/л), но при этом ниже в 1,3 ± 0,2 раза, чем у больных АГ с МС.

Исследования последних лет показали важную взаимосвязь патологических изменений, связанных с повышенной жесткостью артериального русла и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений [5]. При этом жесткость сосудистого русла и механизмы ее прогрессирования при ПсА нуждаются в уточнении.

Определение показателей, характеризующих упругоэластические свойства артериального русла у больных ПсА показало снижение показателя времени распространения пульсовой волны (PTT) на 13,5 ± 0,4% (p < 0,05) в сравнении с контролем. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)max, косвенно отражающая нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны, была в 1,5 ± 0,3 раза меньше (при р < 0,01) у больных ПсА (620,8 ± 10,9 мм рт. ст./с) по сравнению с группой контроля. Индекс ригидности (ASI) составил 45,4 ± 3,1 у больных сПсА, что на 1,3 ± 0,4 (р < 0,05) раза превышало контрольные значения (35,1 ± 2,8).

Индекс аугментации (AIx), определяющий эластичность артериального русла, был выше в 3,1 ± 0,6 раза у больных с ПсА по сравнению с показателем в группе контроля (-9,7 ± 0,8% и -29,8 ± 2,3% соответственно). Выявлено повышение систолического индекса площади (Ssys) на 16,8 ± 1,6% в группе обследованных больных с ПсА в сравнении с контролем. Данные изменения свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудов у больных ПсА. Установлены достоверные зависимости между длительностью ПсА и индексом ригидности, индексом аугментации (χ2 = 11,8, p < 0,05; χ2 = 12,4, p < 0,05 соответственно).

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска, выявило ее повышение у больных с ПсА на 10,8 ± 0,6% (р < 0,05) в сравнении с контролем (119,8 ± 4,1 см/с).Проведенный корреляционный анализ установил наличие достоверных связей между величиной индекса DAS4, определяющим активность заболевания, и СРПВ (r = 0,59, р < 0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных ПсА имеют место нарушения упругоэластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся снижением эластичности и повышением жесткости сосудистой стенки, коррелирующие с длительностью и активностью заболевания

Проведение многофакторного корреляционного анализа установило наличие достоверных прямых взаимосвязей между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями цитокинового профиля. Положительная корреляционная зависимость определена между сывороточной концентрацией ИЛ-1b и величиной СРПВ (r = 0,54, p < 0,05); ИЛ-6 и СРПВ (r = 0,47, p < 0,05); рИЛ-6р и СРПВ (r = 0,42, p < 0,05); ФНО-α и СРПВ (r = 0,58, p < 0,05); между ИЛ-1b и AIx, ASI (r = 0,39, p < 0,05, r = 0,43, p < 0,05); ИЛ-6 и AIx, ASI (r = 0,51, p < 0,05, r = 0,49, p < 0,05 соответственно); рИЛ-6р и AIx, ASI (r = 0,52, p < 0,05, r = 0,48, p < 0,05 соответственно); ФНО-α и AIx, ASI (r = 0,63, p < 0,05, r = 0,66, p < 0,05);вч СРБ и AIx, ASI (r = 0,43, p < 0,05, r = 0,47, p < 0,05); вч СРБ и СРПВ (r = 0,51, p < 0,05).

Наличие высокой степени корреляционной зависимости между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями иммунного статуса свидетельствует о патогенетической роли ИЛ-1b, ИЛ-6, рИЛ-6р, ФНО-α, вчСРБ в повышении жесткости сосудов у больных ПсА, что напрямую обу­словлено свойствами данных медиаторов воспаления не только определять прогрессирование заболевания, но и потенцировать развитие эндотелиальной дисфункции, активировать систему свертывания крови, усиливать тромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, снижать продукцию NO, поддерживать активность воспаления эндотелия сосудистого русла, усугублять гипер- и дислипидемию[1, 14].

Анализ клинической эффективности инфликсимаба у больных ПсА показал, что число пациентов с ответом по DAS (DAS ≤ 2,4) равнялось 88,15%. Среднее значение индекса PASI после 50 недель терапии инфликсимабом составило 3,1 ± 2,1 балла, критериев ACR 20/50/70 достигли 25; 30,3 и 44,7% больных соответственно. К концу 50 недели терапии инфликсимабом критериям PSARC соответствовало 75% больных. PASI 70 и PASI 90 соответствовали 70 и 50% больных ПсА, что свидетельствует о существенной клинической эффективности инфликсимаба.

Изучение влияния терапии инфликсимабом на показатели иммунного статуса у больных ПсА показало следующие результаты. После 50 недель лечения имело место достоверное уменьшение сывороточной концентрации изучаемых цитокинов: содержание ФНОα снизилось на 69,5 ± 2,3% (р < 0,05), ИЛ-1β - на 60,4 ± 3,2% (р < 0,05), ИЛ-6 - на 59,8 ± 2,9% (р < 0,05), р ИЛ-6р - на 49,2 ± 0,2% (р < 0,05).

Полученные данные свидетельствуют о подавлении инфликсимабом продукции провоспалительных проатерогенных медиаторов (ИЛ-1b, ИЛ-6, рИлр, ФНО-α, вч СРБ).Кроме того, под влиянием инфликсимаба происходит модуляция иммунокомпетентных клеток, что выражается в увеличении числа регуляторных Т-клеток, повышении порога активации CD3, восстановлении баланса между синтезом цитокинов Th1/Th2, что сопровождается положительной клинической динамикой заболевания [13].

Оценка упругоэластических свойств артериального русла после 50 недель применения инфликсимаба у больных ПсА показала достоверное увеличение РТТ на 9,1 ± 0,2% (133,1 ± 2,7 мс).

Максимальная скорость нарастания артериального давления (dP/dt)max (мм рт. ст./c) и Ssys в группе обследованных больных на фоне лечения инфликсимабом достоверно не отличалась от значений контроля. Индексы аугментации (AIx) и ригидности (ASI) уменьшились соответственно в 1,8 ± 0,2 раза (р < 0,05) и 23,2 ± 2,4% (p < 0,05), что свидетельствует о повышении эластичности артериального русла.

После терапии инфликсимабом СРПВ у обследованных больных ПсА уменьшилась на 7 ± 0,2% (p < 0,05) в сравнении с исходным показателем. Известно, что СРПВ характеризует жесткость сосудистого русла, ее снижение свидетельствует об улучшении структурно-функциональных свойств сосудистого русла и уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Анализ полученных данных установил высокую клиническую эффективность терапии инфликсимабом, что подтверждают результаты исследований других авторов [2]. Выявлено, что хроническое воспаление при ПсА способствует прогрессированию нарушений упругоэластических свойств артериального русла. Установлено, что наряду с противовоспалительной активностью инфликсимаб обладает вазопротективным действием, характеризующимся снижением жесткости и увеличением эластичности сосудистой стенки при ПсА.

Рецензенты:

  • Ефремова О.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №2 Белгородского государственного университета, г. Белгород;
  • Вишневский В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней медицинского института ГБОУ ВПО «Орловский государственный университет», г. Орел.

Работа поступила в редакцию 05.03.2012.


Библиографическая ссылка

Мащенко Е.В., Князева Л.А., Степченко М.А. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЛИЯНИЯ ИНФЛИКСИМАБА НА ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ ЦИТОКИНЕМИЮ И НАРУШЕНИЯ УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 5-2. – С. 311-315;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29925 (дата обращения: 18.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252