Несмотря на обнадеживающий клинический опыт использования в повседневной практике бифокальных электрокардиостимуляторов (ЭКС), у 5–29 % больных уже в первые месяцы после операции впервые появляются пароксизмы фибрилляции предсердий (ФП) [2, 4, 7, 8]. Возникновение их приводит к автоматическому изменению режима ритмовождения на VVIR или DDDR [3]. Активация режима «switch mode» при этом лишь переключает импульсацию по однокамерному типу, не оказывая подавляющего воздействия ни на причины, ни на механизмы возникновения аритмии [5].
В последние годы данная проблема приобрела особую актуальность в кардиогериатрии, что обусловлено не только значительным увеличением частоты ФП у возрастных пациентов, массовой имплантацией преимущественно двухкамерных песмейкеров, малоизученностью электрофизиологических механизмов, лежащих в основе данного нарушения ритма на фоне ЭКС, но и недостаточной эффективностью лечения и ее предупреждения [12].
Цель настоящего исследования заключалась в оценке частоты возникновения пароксизмов неишемической постимплантационной ФП и разработке фармакологического подхода у людей старших возрастных категорий с двухкамерным кардиостимулятором.
Материалы и методы исследования
Все участники исследования были ознакомлены с целями и основными положениями исследования. Получено информированное согласие об участии у проекте. Обследовано 387 пациентов в возрасте старше 65 лет с имплантированным двухкамерным ЭКС. Из них в исследование включено 46 (11,9 %) человек (30 мужчин и 16 женщин) с документированной неишемической постимплантационной ФП. Ишемический генез аритмии был исключен посредством коронароангиографии, которую выполняли перед имплантацией ЭКС. Основным показанием к имплантации ЭКС был синдром слабости синусового узла кардиосклеротического (неишемического, невоспалительного и нетоксического) происхождения. Критериями включения в исследование были: появление пароксизмов ФП после имплантации двухкамерного песмейкера (анамнестические данные и результаты предшествующего обследования). Допускалось наличие медикаментозно компенсированной сопутствующей кардиальной и некардиальной патологии – эссенциальной или изолированной систолической артериальной гипертензии 1–2 стадии и 1–2 степени, хронической сердечной недостаточности I–III функциональных классов по NYHA. Критериями не включения в исследование были: ишемическая, воспалительная или токсическая этиология ФП, трепетание предсердий, ФП как причина имплантации ЭКС, признаки выраженного ремоделирования миокарда, атриомегалия, артериальная гипертензия 3 стадии, клинически значимая дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет, нарушение мозгового кровообращения или его последствия.
Методом случайной выборки пациенты были распределены в две однотипные группы наблюдения, не различавшиеся по возрасту (c2 = 0,76, р = 0,31), полу (c2 = 1,91, р = 0,18) и сопутствующей патологии (c2 = 0,33, р = 0,63). В 1-ю группу включено 22 (47,8 %) пациента, которые после рандомизации получали стандартную базисную антиаритмическую медикаментозную терапию (амиодарон или пропафенон). Вторая группа наблюдения включала 24 (52,2 %) пациента, которые кроме аналогичного лечения получали липосомальные формы фосфатидилхолина и кверцетина. Препарат «Липин» (липосомальный фосфатидилхолин) вводили ежедневно внутривенно утром по 0,5 г на 50 мл физиологического раствора хлорида натрия, а «Липофлавон» (27,5 мг липосомального лецитина-стандарта и 0,75 мг кверцетина) – внутривенно вечером (производственное объединение «Биолек», Харьков, Украина) в течение 10 дней. Поддерживающий (превентивный) курс лечения состоял из 15 внутривенных инъекций каждые 3 месяца (суммарно 4 курса в год).
Для регистрации нарушений ритма до старта терапии и через год использовались стандартные подходы к проведению непрерывного холтеровского мониторирования (кардиомонитор «Кардиотехника» – 04-АД-3(М), фирмы «Incart» (Россия).
Анализ полученных результатов осуществляли до начала лечения и через год спустя.
Статистическую обработку материала проводили с помощью программы для статистического анализа «Statistica 6» с использованием параметрических и непараметрических статистических модулей. Различия цифровых показателей считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам исследования у представителей 1-й группы через год наблюдения количество эпизодов ФП имело тенденцию к увеличению по сравнению с началом наблюдения (табл. 1). Во 2-й группе, напротив, наблюдалась отчетливая статистически значимая динамика ее снижения. Аналогичные изменения наблюдались и при оценивании продолжительности одного эпизода мерцания. Так, если в 1-й группе величина данного показателя по сравнению с исходной снизилась на 0,1, то во 2-й – на 1,5 минуты (различия статистически достоверны). Следствием таких динамических процессов стала тенденция к сокращению и суммарной продолжительности ФП по отношению к общему времени наблюдения. Так, если в 1-й группе разница до и после лечения составила 0,6 в сторону увеличения, то во 2-й группе – 4,8 в сторону уменьшения. При этом суммарное время пароксизмальной активности в 1-й группе уменьшилось на 2,5, а во 2-й – на 8,9 минут за сутки мониторирования.
Таблица 1
Динамика количества и продолжительности пароксизмов ФП в динамике лечения
|
Количество и продолжительность пароксизмов ФП |
Этапы наблюдения |
Группы больных |
|
|
1-я (n = 22) |
2-я (n = 24) |
||
|
Количество пароксизмов ФП за сутки (M ± m) |
до лечения через год |
2,1 ± 0,03 2,3 ± 0,07 |
2,2 ± 0,04 1,3 ± 0,021) 2) |
|
Продолжительность одного пароксизма ФП, мин (M ± m) |
до лечения через год |
7,1 ± 0,05 6,9 ± 0,06 |
7,0 ± 0,04 5,5 ± 0,051) |
|
Продолжительность пароксизмов ФП по отношению к общему времени наблюдения (%) |
до лечения через год |
15,4 16,0 |
16,0 11,21) 2) |
|
Суммарное время пароксизмальной активности за сутки, мин (M ± m) |
до лечения через год |
15,8 ± 0,04 13,3 ± 0,08 |
14,9 ± 0,05 6,0 ± 0,031) 2) |
Примечания: 1) – различия между аналогичными показателями до и после лечения статистически достоверны; 2) – различия между аналогичными показателями у больных 1-й и 2-й групп статистически достоверны.
Таблица 2
Среднее количество пароксизмов ФП за сутки в зависимости от периода наблюдения
|
Период наблюдения (месяцы) |
Группы больных |
Различия |
|
|
1-я (n = 22) |
2-я (n = 24) |
||
|
1-й месяц (начало лечения) |
2,1 ± 0,03 |
2,2 ± 0,04 |
> 0,05 |
|
6 месяцев (промежуточный этап) |
2,2 ± 0,03 |
1,7 ± 0,02 |
< 0,05 |
|
12 месяцев (конец наблюдения) |
2,3 ± 0,02 |
1,3 ± 0,05 |
< 0,05 |
При анализе влияния двух режимов лечения на среднее число эпизодов ФП за период наблюдения, оказалось, что статистически значимые различия были получены только через полгода лечения (2,2 ± 0,06 против 1,7 ± 0,02) (табл. 2). Причем, если в 1-й группе частота ФП осталась практически неизменной по сравнению с исходными данными до лечения, то во 2-й группе, напротив, наблюдалось медленное и постепенное снижение величины данного показателя. При этом к концу периода наблюдения различия между группами составили 1,0.
Мы сочли целесообразным дать некоторые пояснения к полученным результатам и соотнести их с данными литературы. Как известно, существует четкая взаимосвязь между развитием ФП и режимом постоянной ЭКС. Так, однокамерная стимуляция в режиме VVI/R способствует возникновению и прогрессированию ФП [2], что обусловлено, прежде всего, отсутствием предсердно-желудочковой синхронизации, приводящей к постепенной дилатации полостей сердца и, как следствие, к ремоделированию миокарда и прогрессированию сердечной недостаточности.
Двухкамерная стимуляция в режиме DDD/R считается более «физиологичной» [7], тем не менее рандомизированные исследования (MOST, DAVID, DANISH I, II и др.) доказали негативное влияние желудочковой асинхронии на развитие и дальнейшее прогрессирование ФП [4]. Стремление сделать стимуляцию более физиологичной привело к появлению у двухкамерных ЭКС программного обеспечения, способствующего сохранению спонтанного АВ-проведения и тем самым позволяющего добиться снижения негативного влияния правожелудочковой стимуляции [4]. Считается, что после имплантации двухкамерного ЭКС риск возникновения и дальнейшего прогрессирования ФП сохраняется достаточно высоким [12]. При этом информация о сроках первичного возникновения ФП после имплантации двухкамерного ЭКС является довольно противоречивой [3]. Нам представляется важным также и тот факт, что частота пароксизмов ФП со временем не только не уменьшается, но и напротив, имеет тенденцию к нарастанию на протяжении года наблюдения, даже на фоне традиционной антиаритмической терапии амиодароном/пропафеноном (табл. 2).
Еще с конца 90-х годов производители песмейкеров предложили использовать теоретически идеальную функцию переключения режимов стимуляции («automatic mode switching» или «switch mode»). Такие стимуляторы осуществляют Р-синхронизированную стимуляцию на синусовом ритме и автоматически переключаются в однокамерный режим стимуляции при пароксизме ФП (режимы DDI, DVI или VVI), предотвращая, таким образом, передачу частого и (или) нерегулярного предсердного ритма на желудочки [8]. По окончании пароксизма стимулятор автоматически переключается на исходный режим стимуляции (DDD или DDDR) [3]. Между тем такое переключение режимов бывает оправданным при редких пароксизмах ФП и является в большей степени временной мерой, поскольку не оказывает действенного влияния ни на причину возникновения, ни на непосредственные электрофизиологические процессы, лежащие в основе такой постимплантационной аритмии.
В ряде работ сообщается об увеличении электрической нестабильности миокарда и постепенного его ремоделирования с последующей дилатации полостей предсердий, а со временем и желудочков (так называемая «аритмическая кардиопатия») вследствие частых переключений режимов стимуляции [4].
В последние годы установлено, что включение лекарственных веществ в липосомы может значительно повысить их терапевтическую эффективность, поскольку, с одной стороны, препарат, находящийся в таком пузырьке, защищен ее мембраной от воздействия неблагоприятных факторов, а с другой, та же мембрана не позволяет препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма [1]. Показано, что токсичность кверцетина в липосомальной лекарственной форме уменьшается почти на порядок. Очень важным моментом является и то, что липосома принимает на себя роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, обеспечивая тем самым «плато» концентрации его в крови [9].
Применение кверцетина и фосфатидилхолина в липосомальной форме предполагает несколько позитивных кардиотропных и вазотропных эффектов: снижение порога возбудимости и эктопической электрической активности миокарда, улучшение диастолической функции желудочков, уменьшение кардиосклеротической митральной регургитации, торможение ремоделирования, увеличение уровня эндогенного аденозина, активация синтеза оксида азота, активация антиоксидантной защиты, угнетение каталитической активности тромбина и увеличение времени рекальцификации [6, 10, 11, 14].
Выводы
1. У 11,9 % больных старшей возрастной категории с имплантированным двухкамерным ЭКС зарегистрированы ежесуточные непродолжительные (до 7 минут за сутки) постимплантационные пароксизмы ФП.
2. Продолжительный период наблюдения показал тенденции к постепенному увеличению частоты ФП, несмотря на проводимую антиаритмическую терапию амиодароном или пропафеноном.
3. Включение в комплексную продолжительную медикаментозную программу основного и поддерживающего курсов фосфатидилхолина и кверцетина в липосомальной форме способствует статистически значимому уменьшению как частоты, так и продолжительности эпизодов ФП, причем такая антиаритмическая активность проявляется и усиливается постепенно, достигая своего максимума к 12 месяцу лечения.
4. Микровезикулярные формы фосфатидилхолина и кверцетина могут рассматриваться в качестве вспомогательных превентивных препаратов, потенцирующих антиаритмические эффекты амиодарона/пропафенона и позволяющих проводить продолжительную профилактику рецидивов неишемической ФП при двухкамерной постоянной стимуляции сердца у лиц старших возрастных категорий.
Рецензенты:Коломиец В.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренней медицины № 2, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Донецк;
Ватутин Н.Т., д.м.н., профессор, руководитель отдела кардиологии и кардиохирургии Института неотложной и восстановительной хирургии, г. Донецк.
Работа поступила в редакцию 02.02.2015.