Табакокурение считается основным модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых, респираторных, онкологических заболеваний, преждевременной инвалидности и смерти [7, 19, 28]. Никотин (основное действующее вещество табака) – вещество, способное вызывать выраженную лекарственную (табачную, никотиновую) зависимость из-за оказывающего им психоактивного действия (МКБ-10), что подтверждается частыми рецидивами возобновления табакокурения у «бывших» курильщиков. В 1994 г. Benowitz N.L. и Henningfield J.E. определили потребление 5 мг никотина в день как «порог» для развития никотиновой зависимости, что означает, что пороговое значение достигнуто для тех, кто курит 5 или больше сигарет в день (1 мг никотина на сигарету). Американская медицинская ассоциация в 1998 г. предположила, что такой «порог» будет отличаться у разных людей и что предлагаемое Benowitz N.L. и Henningfield J.E. значение для развития зависимости, вероятно, представляет собой самое высокое пороговое значение, которое следует учитывать [26].
Психоактивные свойства никотина тесно коррелируют с его концентрацией в плазме крови [5]. При снижении сывороточной концентрации никотина у курильщиков возникает потребность в выкуривании сигареты, иначе возникает абстинентное состояние (раздражительность, нетерпеливость, агрессивность, тревога, дисфория или подавленное настроение, нарушение концентрации внимания, беспокойство, а позднее повышение аппетита и увеличение веса). Поэтому целью курения может быть не только стремление получить удовольствие от эффектов никотина (в частности, под действием никотина увеличивается уровень дофамина в головном мозге), но и желание избавиться от симптомов абстинентного состояния [30]. Таким образом, курильщик титрует дозу никотина до желаемого фармакологического эффекта [4].
Истинное количество активно курящих неизвестно, гораздо большее число людей подвергается воздействию табачного дыма в роли пассивных курильщиков. Из всех видов табачных изделий наиболее часто курящими людьми используются сигареты [12]. В одной сигарете большинства промышленных сигаретных марок содержится 10–15 мг никотина, из которых в среднем 1–2 мг никотина абсорбируется курильщиком во время курения [3]. Табачный дым в составе смеси различных газов содержит более 4000 химических веществ, многие из которых относятся к канцерогенам (бензо[а]пирен, окись углерода (CO), полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), нитрозамины, табачные смолы) [19]. Содержание никотина и смолистых веществ в сигаретах нормируется, чего не скажешь об остаточных количествах пестицидов, которыми обрабатывался табак, и примесях тяжелых металлов.
Второй по распространенности в мире формой употребления табака считается курение кальяна [6, 8, 9, 20–23, 26]. Кальян (наргиле, шиша) – приспособление, которое обеспечивает использование угля для нагрева 10–200 г табака (без вкуса, подслащенного и/или ароматизированного) с содержанием никотина от 1,8 до 41,3 мг/г и прохождение табачного дыма через воду перед ингаляцией [15, 26]. В США регулярно курят кальян 10–20 % молодых взрослых людей [9, 21]. Многие считают, что курение кальянного табака вызывает меньшую зависимость, менее вредно, более эстетически привлекательно и социально приемлемо, чем курение сигарет [9]. Если сравнить количество и состав табачного дыма, образующегося в процессе выкуривания одной сигареты (в среднем 5 минут), то сеанс курения кальяна (в среднем 60 минут) генерирует в 40 раз больше табачного дыма, содержащего кроме никотина смолистые вещества, тяжелые металлы (мышьяк, хром и свинец), в 4 раза больше канцерогенных ПАУ, летучих альдегидов (формальдегида, ацетальдегида, акролеина, пропиональдегида, метакролеина) и в 35 раз больше CO [8, 10, 17, 27]. Ежедневное курение кальяна по поглощению никотина эквивалентно выкуриванию 10 сигарет/день (95 % ДИ = 7–13 сигарет/день) [26]. Недавний систематический обзор показал, что курение кальянного табака в значительной степени связано с раком легких, респираторными заболеваниями, низким весом ребенка при рождении и заболеваниями пародонта [9]. Помимо вреда от активного курения кальяна, особенно в закрытых помещениях (домах, кафе, ресторанах), в результате воздействия табачного кальянного дыма значительному риску для здоровья подвергаются рядом находящиеся некурящие люди [11]. Курение кальяна может увеличить риск передачи инфекционных заболеваний (герпес, гепатит, туберкулез и др.), не исключены ассоциации с раком мочевого пузыря, носоглотки, пищевода, с бесплодием [20, 26]. Кроме того, для некоторых людей курение кальянного табака может стать предшественником курения сигарет [26, 32].
В последнее время получили распространение, особенно в молодежной среде, электронные сигареты – электронные устройства для имитации табакокурения путём генерации пара, имеющего вид и вкус настоящего табачного дыма, который вдыхается пользователем [14]. Как правило, жидкость, превращающаяся в пар, находится в картриджах электронных сигарет, которые заполнены никотином (от 0,1 до 34 мг/мл), ароматизаторами (имитирующими вкус и запах шоколада, клубники, мяты) и другими химическими веществами (например, нитрозаминами – канцерогенами) [31]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (US Food and Drug Administration, FDA) вместе с другими экспертами в области здравоохранения пытается предупредить потребителей о потенциальных рисках для здоровья, связанных с использованием электронных сигарет, которые могут увеличить никотиновую зависимость среди молодых людей и вовлечь в курение обычных табачных изделий; могут содержать токсичные для человека ингредиенты, и потому, что пока нет клинических исследований, доказывающих безопасность и эффективность электронных сигарет [33].
Никотин, содержащийся в любой табачной продукции, хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта (25–50 %), дыхательных путей (при глубоком вдохе – 90 % никотина), желудочно-кишечного тракта и кожных покровов. Уже через 10–20 секунд после вдыхания табачного дыма никотин достигает центральной нервной системы [4]. Объем распределения (Vd) никотина при внутривенном введении составляет 2–3 л/кг. Связывание никотина с белками плазмы крови менее 5 %. Период полувыведения (Т1/2) никотина составляет около 2 часов. Большая часть никотина (90 %) попавшего в организм подвергается биотрансформации в печени, также он метаболизируется в почках и легких.
Интенсивность биотрансформации никотина зависит от этнической принадлежности, пола, пищевых привычек, генетических факторов, наличия беременности, заболевания почек и др. [4]. У большинства курильщиков около 70–80 % никотина биотрансформируется в котинин ((5 S)-1-метил-5-3-пиридил)-пиролидин-2-он] [5, 24]. Т1/2 котинина равен 13–20 ч. Из 6 метаболитов котинина основным метаболитом является транс-3’-гидроксикотинин. Концентрация никотина в крови обычно в 10–20 раз ниже концентрации котинина. Котинин – это наиболее представительный метаболит никотина в плазме курильщиков, может использоваться как биомаркер активного и пассивного курения. Его также можно обнаружить в моче, слюне, в волосах, ногтях, плаценте [4, 13]. Выводится никотин преимущественно печенью (средний плазменный клиренс никотина равен 70 л/ч), метаболиты никотина – почками. 10–15 % никотина выводится с мочой в неизмененном виде [4].
Главным в метаболизме никотина и котинина принято считать изофермент цитохрома Р-450 2A6 (CYP2A6). Никотин является не только субстратом, но и ингибитором этого изофермента [25, 29]. Мерой активности CYP2A6 считается клиренс никотина и котинина, генерация метаболитов котинина. Отмечено, что женщины имеют более высокую активность CYP2A6 [2, 29]. В исследовании соотношения метаболитов никотина (транс-3’-гидроксикотинин/котинин), характеризующего скорость метаболизма никотина, женщины имели более высокие показатели этого соотношения, чем мужчины; а белые и латиноамериканцы имели более высокий уровень соотношения метаболитов никотина, чем афроамериканцы или азиаты [16].
Клиренс никотина проявляет значительную индивидуальную изменчивость, которая во многом определяется генетическими факторами [28, 29]. Генетические мутации могут снизить, повысить или модифицировать активность CYP2A6 и/или специфичность субстратов изофермента. Изофермент CYP2A6 кодируется геном CYP2A6, находящемся в 19 хромосоме, локусе 19q13.2 [1]. В последние годы наблюдается значительный прогресс в выявлении генетических вариантов CYP2A6, названы 37 пронумерованных аллелей, два аллеля дублирования, а также ряд CYP2A6 * 1 вариантов. Носительство так называемых «нулевых» аллелей (CYP2A6*4А, CYP2A6*4В, CYP2A6*4С, CYP2A6*4D), то есть отсутствие гена CYP2A6 и, как следствие, изофермента CYP2A6, ассоциируется с медленным метаболизмом никотина и более низким уровнем никотиновой зависимости [1, 24, 25]. Причем это относится не только к гомозиготам, но и к гетерозиготам по «нулевым» аллелям. С более низкой интенсивностью курения также связаны CYP2A6*2, CYP2A6*9, CYP2A6*12 и аллель CYP2A6/CYP2A7 [5].
Кроме генов, вовлеченных в метаболизм и клиренс никотина, зависимость от никотина, как правило, наследуется и появляется под влиянием генов, кодирующих некоторые подтипы никотиновых рецепторов, генов нейромедиаторов и генов, участвующих в нейронных связях [5, 18].
Снижение уровня табакокурения во всем мире остается приоритетом здравоохранения. Необходимо регулярно и широко освещать современные научные данные о пагубном влиянии активного и пассивного табакокурения. Заслуживает внимания проблема альтернативных способов употребления табака: кальянного табака и электронных сигарет, так как их использование нередко приводит к расширению круга потребителей сигарет. Определение метаболитов никотина применимо для мониторирования активного и пассивного табакокурения в подростковой среде, у молодых людей, в момент формирования табачной зависимости. Также определение метаболитов никотина и их соотношения перспективно для построения терапевтической программы реабилитации взрослых никотинозависимых пациентов.
Рецензенты:
Кунафина Е.Р., д.м.н., профессор кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии с курсом ИПО, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа;
Никитина И.Л., д.м.н., профессор кафедры фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа.
Работа поступила в редакцию 25.12.2014.