Глибенкламид (глибурид) – представитель второго поколения производных сульфонилмочевины, один из самых популярных и изученных сахароснижающих препаратов, который с 1969 г. широко используется во многих странах как надёжное и проверенное средство терапии сахарного диабета 2 – типа в случае неэффективности соответствующей диеты [2].
Глибенкламид обладает самым сильным сахароснижающим эффектом среди представленных на рынке лекарственных препаратов производных сульфонилмочевины, что в свою очередь увеличивает риск гипогликемии при приёме. Создание пролонгированной формы может стать решением данной проблемы.
Однако, в отличие от других производных сульфонилмочевины, таких как гликлазид, глимепирид, глипизид, на фармацевтическом рынке отсутствуют пролонгированные лекарственные формы глибенкламида, хотя в научных публикациях описаны исследования по получению пролонгированных трансдермальных композиций [4] и матричных таблеток пролонгированного действия [3].
Материалы и методы исследования
В процессе работы использовались материалы:
Глибенкламид производства Ultratech India Limited (Индия) предоставлен ООО «Мосхимфармпрепараты» им Н.А. Семашко.
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ Benecel K100 LV CR), Гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ Natrosol 250 G Pharm), коповидон (Plasdone S-630) были предоставлены компанией Ashland
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 200) производства компании FMC Biopolymer предоставлена компанией IMCD Russia.
Кальция гидрофосфат дигидрат (Emcompress) производства компании JRS Pharma.
Лактоза моногидрат, производства компании Meggle.
Магния стеарат производства компании Nitika и кремния диоксид коллоидный (Аэросил) производства компании Wacker предоставлены компанией Химмед Синтез.
Технология матричных таблеток пролонгированного действия.
Все работы по получению готовой лекарственной формы проводились в технологической лаборатории ЦКП НОЦ РУДН.
Таблетки пролонгированного действия, содержащие в качестве активного компонента 5 мг глибенкламида (сравнительные составы приведены в таблице), приготовлены методом прямого прессования.
|
50214 |
60214 |
70214 |
80214 |
|||||
|
мг |
% |
мг |
% |
мг |
% |
Мг |
% |
|
|
Глибенкламид |
5 |
2 |
5 |
2 |
5 |
2 |
5 |
2 |
|
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 200) |
105 |
42 |
130 |
52 |
- |
- |
- |
- |
|
Кальция гидрофосфат дигидрат (Emcompress) |
50 |
20 |
50 |
20 |
- |
- |
- |
- |
|
Лактоза моногидрат ( 80 меш) |
- |
- |
- |
- |
155 |
62 |
180 |
72 |
|
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ Benecel K100 LV CR Pharm |
25 |
10 |
25 |
10 |
25 |
10 |
25 |
10 |
|
Гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ Natrosol 250 G Pharm) |
50 |
20 |
25 |
10 |
50 |
20 |
25 |
10 |
|
Коповидон ( Plasdone S-630) |
10 |
4 |
10 |
4 |
10 |
4 |
10 |
4 |
|
Кремния диоксид коллоидный (Аэросил) |
2,5 |
1 |
2,5 |
1 |
2,5 |
1 |
2,5 |
1 |
|
Магния стеарат |
2,5 |
1 |
2,5 |
1 |
2,5 |
1 |
2,5 |
1 |
|
Масса таблетки |
250 |
100 |
250 |
100 |
250 |
100 |
250 |
100 |
В процессе приготовления таблеток было использовано следующее оборудование:
Высокоскоростной смеситель-гранулятор Bosch Mycromix.
Смеситель Erweka AR 402 с универсальной насадкой.
Сито для просеивания (0,5 мм и 0,25 мм) сырья Retsch.
Весы лабораторные, аналитические
Пресс для таблетирования Bosch XSPress
Прибор для измерения прочности Sotax НТ 1
Все компоненты взвешивались, просеивались (через сито 0,5 мм – за исключением магния стеарата) и смешивались в смесителе-грануляторе.
Полученная смесь опудривалась магния стеаратом (предварительно просеянным через сито 0,25 мм) в смесителе Erweka AR 402 и передавалась на стадию таблетирования ( таблетпресс Bosch XSPress).
В процессе таблетирования таблетки контролировались на соответствие заявленному среднему весу и отклонению от него (нормы по ГФ XI) [1].
Тест «растворение».
Для определения профиля высвобождения использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Использовался прибор ВЭЖХ Agilent 1200.
Результаты и обсуждение
На рисунке приведены результаты растворения таблеток глибенкламид 5 мг пролонгированного действия.
Сравнительный профиль высвобождения глибенкламида из модельных композиций, содержащих различные фармацевтические наполнители
В качестве контрольных точек измерялось количество высвободившегося глибенкламида через 1, 2, 4, 8 и 24 часа.
Тестовые серии 50214 и 60214 содержали в качестве наполнителя Микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH200) и кальция гидрофосфат, дигидрат (Emcompress).
Тестовые серии 70214 содержит лактозы моногидрат в количестве, эквивалентном содержанию микрокристаллической целлюлозы, и кальция гидрофосфата дигидрата в серии 50614, а в серии 80214, эквивалентном серии 60214 соответственно.
Серии 50214 и 70214 содержат 10% гидроксипропилметилцеллюлозы (Benecel K100 LV CR) и 20% гидроксиэтилцеллюлозы (Natrosol 250 G Pharm).
Серии 60214 и 80214 содержат 10% гидроксипропилметилцеллюлозы (Benecel K100 LV CR) и 10% гидроксиэтилцеллюлозы (Natrosol 250 G Pharm).
Все остальные вспомогательные вещества использовались в эквивалентном количестве и были постоянны во всех 4 сериях.
Заключение
Анализ результатов показывает, что замена наполнителя значительно воздействует на результаты растворения при прочих идентичных показателях ГЛФ (другие вспомогательные вещества, вес таблеток), особенно в случае малорастворимых активных фармацевтических субстанций, в частности глибенкламид, и этот фактор должен учитываться в выборе вспомогательных веществ (и наполнителей в частности) при разработке состава и технологии готовой лекарственной формы.
В случае глибенкламида замена мало и нерастворимых вспомогательных наполнителей на растворимые приводит к значительному изменению профиля высвобождения и, наряду с правильным подбором полимера для пролонгации, может использоваться для коррекции профиля высвобождения.
Рецензенты:
Степанова Э.Ф., д.ф.н., профессор кафедры «Технология лекарств» Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск;
Шевченко А.М., д.ф.н., профессор кафедры «Технология лекарств» Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск.
Работа поступила в редакцию 29.07.2014.