При ассоциации ЯБ с Helicobacter pylori (НР) эрадикационная терапия (ЭТ) позволяет добиться всех целей лечения: купировать симптомы заболевания, уменьшить частоту и продолжительность обострений, снизить число осложнений. Эффективность эрадикации НР варьирует в разных регионах мира от 30 до 90 % [2], что может быть связано с различными причинами: свойствами НР [4], компетентностью специалистов, занятых лечением пациентов с ЯБ, комплаентностью больных [1], неоднородностью человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства [3, 5] и пр. Последнее требует проведения исследований, позволяющих обеспечить персонифицированный подход к лечению [6]. Метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП) осуществляется преимущественно ферментом CYP2C19 суперсемейства цитохрома Р450. Известно 17 изоформ данного фермента, определяющих быстрый, промежуточный и замедленный метаболизм препаратов [8]. Скорость метаболизма ИПП у быстрых и промежуточных метаболизаторов выше, что приводит к ослаблению клинической эффективности (менее значимому снижению желудочной секреции) и ухудшает результаты ЭТ в целом [7, 9].
Цель исследования – определение клинических и фармакогенетических критериев персонифицированного подхода к выбору антисекреторного препарата и/или режимов дозирования для повышения эффективности ЭТ пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР.
Материалы и методы исследования
На первом этапе при ретроспективном исследовании путем сплошной выборки историй болезней и амбулаторных карт пациентов (n = 335) с верифицированным клиническим диагнозом ЯБ (К25 и К26 по МКБ-10) за 2 года (2009–2010 гг.) проведена оценка фармакотерапии пациентов с ЯБ в УЗ разного уровня: муниципальных (МУЗ), областных (ОУЗ) и УЗ частной формы собственности (УЗЧФС).
На втором этапе в открытом проспективном когортном исследовании оценивалась клинико-инструментальная эффективность ЭТ в зависимости от генотипа лекарственного метаболизма ИПП у пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области. Критерии включения: возраст старше 18 лет, принадлежность к европеоидной расе (по фенотипу), верифицированный результатами фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) диагноз ЯБ, ассоциированной с НР (по данным быстрого уреазного теста и гистобактериоскопии), согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие осложнений ЯБ на момент включения в исследование, аллергия на препараты, входящие в состав ЭТ, в анамнезе; низкая комплаентность (прием менее 80 % доз назначенных лекарственных средств и/или отказ от эндоскопического контроля после проведенной терапии); прием лекарственных препаратов, способных повлиять на результаты исследования (НПВС, ГКС, цитостатики), прием противоязвенных препаратов (ИПП, Н2-гистаминоблокаторов, антацидов и пр.) в течение недели до включения в исследование, сопутствующие заболевания, требующие приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP2C19, кроме препаратов, назначенных в рамках проводимого исследования; ранее проведенная ЭТ первой линии.
Исследование включало сбор анамнеза с уточнением даты дебюта заболевания, частоты обострений, особенностей течения, наличия осложнений, проведенной терапии; эффективность назначенной терапии еженедельно оценивали по динамике регресса симптомов заболевания в течение 6 недель (на 3, 7, 14, 28 и 42 сутки от начала лечения). На этапах установления диагноза и контроля эффективности фармакотерапии выполнялись ФЭГДС и верификация НР до начала и через 2 недели от начала ЭТ. Всем пациентам на этапе включения в исследование выполнялось генотипирование CYP2C19 по второму аллелю.
Для выявления ассоциаций клинических, лабораторных и инструментальных факторов со скоростью метаболизма ИПП и эффективностью ЭТ пациенты были разделены на две группы в соответствии с результатами определения полиморфизма гена CYP2C19*2: 1-я группа – пациенты быстрые и промежуточные метаболизаторы (БМ/ПМ) ИПП, n = 264; 2-я группа – пациенты медленные метаболизаторы (ММ) ИПП, n = 30.
В состав когорты вошли 198 мужчин (67,35 %) и 96 женщин (32,65 %), n = 294. Средний возраст включенных в исследование – 51,8 (45,0; 60,0) [1] года. Возраст дебюта заболевания – 39,25 (25,0; 49,0) лет. Длительность язвенного анамнеза – 12,57 (4,0; 20,0) лет.
Всем пациентам, включенным в исследование, была назначена ЭТ первой линии, включавшая ИПП, амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки) и кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), длительностью 10 суток. Из группы антисекреторных препаратов пациенты анализируемых групп получали омепразол (252 пациента, 85,72 %), эзомепразол (21 пациент, 7,14 %), рабепразол (21 пациент, 7,14 %) в стандартных дозах. Кратность назначения всех ИПП 2 раза в сутки, длительность – 14 суток. В случае сохранения язвенного дефекта при контрольной ФЭГДС терапия ИПП была продолжена до рубцевания язвы.
Статистические методы. Для проверки статистических гипотез использовали непараметрические критерии: для сравнения двух независимых групп – критерий Манна – Уитни (U), трех и более независимых групп – критерий Краскела – Уоллиса (Н). В ходе сравнения категориальных переменных для оценки статистической значимости различий между группами применялся критерий c2. Расчеты и графический анализ данных проводился на базе программы Statistica 6.0 (русифицированная версия). Значимость результатов выражалась в виде р = 0,000… Результаты считались значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
1. Фармакоэпидемиологический анализ лечения больных язвенной болезнью на территории Омской области
Фармакоэпидемиологический анализ лекарственной терапии больных ЯБЖ и ЯБДПК в УЗ Омской области показал, что в составе комбинированной противоязвенной терапии, реализуемой во всех УЗ, присутствовали антисекреторные средства, в первую очередь – ИПП (100 % в назначениях пациентам ОУЗ и УЗЧФС и более 50 % – пациентам МУЗ). Среди ИПП безусловным лидером по частоте назначения был омепразол (например, в МУЗ – 98,1 %, в ОУЗ – 92,1 %). Альтернативу ему составляли рабепразол (преимущественно в УЗЧФС), эзомепразол (не более чем в 9 % случаев) и пантопразол (не более чем в 10 % случаев).
Безусловно, самым назначаемым ИПП у больных ЯБ являлся омепразол, что делает актуальным изучение региональных особенностей распространенности вариантов генотипа его метаболизма цитохромом CYP2C19.
2. Оценка полиморфизма гена CYP2C19 у пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области
При исследовании полиморфизма CYP2C19*2 было выявлено, что 71,4 % пациентов имели генотип быстрых, 18,4 % – промежуточных, 10,2 % – медленных метаболизаторов ИПП. Таким образом, основная часть пациентов относилась к БМ и ПМ, меньшая – к ММ. Из-за схожей скорости метаболизма ИПП и доказанной ассоциации скорости с эффективностью антисекреторной терапии у БМ и ПМ эти пациенты были объединены в одну группу. В результате все пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы: первая – БМ/ПМ, вторая – ММ.
Статистически значимых различий по возрасту дебюта заболевания у пациентов БМ/ПМ и ММ не было установлено (U = 3446,5, р = 0,244). Длительность язвенного анамнеза у пациентов группы БМ/ПМ была почти вдвое больше: 13,2 (4,0; 22,0) года против 7,1 (4,0; 5,0) лет у ММ (U = 2630,5, р = 0,002). Возможно, большая длительность язвенного анамнеза у БМ/ПМ обусловлена тем, что пациенты этой группы были старше, а возраст дебюта заболевания схож. Обострения в группе БМ/ПМ встречались статистически чаще – 2,6 раза в год (2,0; 3,0), а в группе ММ – 1,5 раза в год (1,0; 2,0) (U = 1432,5, р = 0,000). Продолжительность обострений в группе БМ/ПМ была статистически значимо длительнее – 5,7 недель (4,0; 6,0), а в группе ММ – 2,5 недель (2,0; 3,0) (U = 131,0, р = 0,000..).
Анализ динамики клинических и эндоскопических данных у пациентов БМ/ПМ и ММ проводился раздельно для принимавших омепразол или рабепразол/эзомепразол в связи с различиями в метаболизме препаратов.
3. Динамика клинической и эндоскопической картины ЯБ, ассоциированной с НР, на фоне проводимой эрадикационной терапии у пациентов БМ/ПМ и ММ ИПП
Анализ клинической картины у пациентов, получавших в качестве антисекреторных препаратов рабепразол и эзомепразол, показал, что при включении в исследование боль в эпигастрии беспокоила практически всех пациентов (94,4 % БМ/ПМ и 100 % ММ). На фоне проводимой терапии на 3 сутки данная жалоба беспокоила 92 % БМ/ПМ и 83 % ММ (χ² = 0,02, р = 0,884), через неделю – половину больных БМ/ПМ и 16,7 % ММ (χ² = 1,05, р = 0,306). Спустя 2 недели от начала лечения 11 % БМ/ПМ сохраняли данную жалобу (χ² = 0,66, р = 0,418). Через 4 недели боль не беспокоила пациентов анализируемых групп.
При анализе эндоскопической картины у пациентов, получавших рабепразол или эзомепразол в составе ЭТ, установлено, что 24 язвенных дефекта локализованы в луковице ДПК. В желудке определены 18 язвенных дефектов, из них на малой кривизне – 13, в антральном отделе – 1, в теле желудка – 2, в кардиальном отделе – 2, все – только у БМ/ПМ. Размеры язвенных дефектов в луковице ДПК у пациентов БМ/ПМ и ММ были сопоставимы и составили 0,7 (0,53; 1,0) см и 0,72 (0,5; 0,98) см соответственно. У БМ/ПМ язвенные дефекты также были локализованы и в желудке: на малой кривизне (0,83 (0,7; 1,0) см), в теле (0,55 (0,43; 0,68) см), в антральном (0,7 см) и кардиальном (0,45 (0,38; 0,53) см) его отделах. Слабая степень обсемененности HP при гистобактериоскопии установлена у каждого пятого БМ/ПМ и у 16,7 % ММ (χ² = 0,02, р = 0,894), средняя – у 75 % БМ/ПМ и 83,3 % ММ (χ² = 0,03, р = 0,873), выраженная – только у 2 пациентов БМ/ММ (χ² = 0,33, р = 0,565). При проведении верификации НР с помощью уреазного теста были получены следующие результаты: у ММ – в 3 случаях получен резкоположительный, еще в 3 – положительный. Среди БМ/ПМ резкоположительный результат у 10 (χ² = 0,56, р = 0,454), положительный у 25 (χ² = 0,19, р = 0,662), слабоположительный у 1 больного (χ² = 0,17, р = 0,684).
Таким образом, различий в скорости редукции симптомов у пациентов БМ/ПМ и ММ в группе принимавших рабепразол и эзомепразол не было, что, по-видимому, связано с тем, что указанные препараты метаболизируются вне ферментной системы CYP2C19. При контрольной ФЭГДС рубцевания язвенных дефектов удалось добиться у всех пациентов анализируемых групп. При контрольной гистобактериоскопии и проведении уреазного теста получены отрицательные результаты.
Анализ клинической и эндоскопической картины у пациентов, получавших в составе ЭТ омепразол
Безусловно, наиболее распространенной жалобой, предъявляемой пациентами с ЯБ в анализируемых группах при включении в исследование, была боль в эпигастрии, которая одинаково часто беспокоила больных из групп БМ/ПМ и ММ – в 88,5 и 87,5 % случаев соответственно (χ² = 0,00, р = 0,981). При сравнении динамики боли в эпигастрии у пациентов БМ/ПМ и ММ установлено, что через 3 дня от начала терапии боль продолжала беспокоить 85,5 % пациентов БМ/ПМ и 75 % ММ (χ² = 0,16, р = 0,688). Через неделю данный симптом беспокоил 50 % больных из группы БМ/ПМ, а в группе ММ – 25 % пациентов (χ² = 2,24, р = 0,134); через 2, 4 и 6 недель боль в эпигастрии не беспокоила пациентов из группы ММ, тогда как больные из группы БМ/ПМ предъявляли данную жалобу в 25,44 % (χ² = 5,99, р = 0,014), 11,4 % (χ² = 2,71, р = 0,1) и 6,58 % случаев (χ² = 1,57, р = 0,210) соответственно.
При включении в исследование дискомфорт в эпигастрии беспокоил только пациентов из группы БМ/ПМ (χ² = 2,50, р = 0,114), а через 3 дня от начала терапии 10,53 % пациентов БМ/ПМ и 4,17 % пациентов ММ (χ² = 0,85, р = 0,358) предъявляли данную жалобу. Через неделю пациенты ММ на дискомфорт не жаловались, тогда как 3,95 % больных, из группы БМ/ПП, он продолжал беспокоить (χ² = 0,94, р = 0,331), через 2, 4 и 6 недель данный симптом беспокоил 17,54 % (χ² = 4,15, р = 0,042), 23,25 % (χ² = 5,48, р = 0,019) и 20,61 % (χ² = 4,87, р = 0,027) пациентов соответственно. Анализ динамики данного симптома представляет самостоятельный интерес в связи с тем, что вероятнее всего он связан с трансформацией болевого синдрома: по мере уменьшения боли нарастает дискомфорт. Таким образом, скорость регресса симптомов заболевания выше у пациентов ММ. Так, к окончанию второй недели лечения боль в эпигастральной области, дискомфорт в эпигастрии статистически чаще беспокоили пациентов БМ/ПМ.
При анализе исходной эндоскопической картины установлено, что 165 язвенных дефектов локализованы в луковице ДПК. В желудке определены 87 язвенных дефектов, из них на малой кривизне – 66, на большой кривизне – 1, множественные язвы желудка (антральный отдел и тело желудка) – 2, в антральном отделе – 9, в теле желудка – 4, в кардиальном отделе – 5. Размеры язвенных дефектов у пациентов БМ/ПМ и ММ были сопоставимы. Средние размеры язв в луковице ДПК составили 0,83 (0,7; 1,0) см у БМ/ПМ и 0,69 (0,5; 0,9) см у ММ (U = 901,0, р = 0,056), на малой кривизне – 0,87 (0,7; 1,0) см и 0,78 (0,58; 1,0) см (U = 161,0, р = 0,672), множественные поражения желудка – 0,5 и 0,3 см соответственно. Кроме этого, у БМ/ПМ язвенные дефекты локализовались на большой кривизне желудка – 0,5 см, в антральном – 0,99 (0,7; 1,0) см и кардиальном отделах – 0,52 (0,4; 0,6) см, а также в теле желудка – 0,6 (0,3; 0,85) см. При гистобактериоскопии чаще была выявлена средняя степень обсемененности: у 66,67 % пациентов БМ/ПМ и у 50 % пациентов ММ (χ² = 0,61, р = 0,434), реже – слабая в 25 и 37,5 % (χ² = 0,95, р = 0,329) и выраженная в 8,33 % и 12,5 % (χ² = 0,39, р = 0,535) случаев соответственно, статистически значимых различий выявлено не было. Достоверных различий не было получено и при проведении верификации НР с помощью уреазного теста.
При проведении контрольной ФЭГДС у пациентов из группы БМ/ПМ язвенные дефекты сохранялись в луковице ДПК у 42 пациентов (средние размеры 0,67 (0,6; 0,7) см), на малой кривизне – у 34 (средние размеры – 0,85 (0,6; 0,95) см), в антральном отделе – у 4 (0,83 (0,58; 1,05) см), в теле желудка – у одного (средние размеры – 0,3 см) пациента. У пациентов ММ язвенные дефекты сохранились лишь у 2 пациентов на малой кривизне желудка (средние размеры (0,65 (0,58; 0,73) см). Таким образом, рубцевания язвенных дефектов статистически значимо чаще удалось добиться в группе ММ (χ² = 4,59, р = 0,032). При контрольной гистобактериоскопии у 1 пациента ММ установлена слабая степень обсемененности. Среди БМ/ПМ слабая степень обсемененности установлена у 13,6 %, средняя – у 15,79 %, выраженная – у 2,19 %. При проведении уреазного теста у одного ММ получен слабоположительный результат, у 23 – отрицательные. У 72 БМ/ПМ получены положительные результаты (χ² = 5,30, р = 0,021), у 156 – отрицательные результаты уреазного теста (χ² = 1,19, р = 0,275). То есть по результатам гистобактериоскопии и быстрого уреазного теста у БМ/ПМ эрадикация НР была неэффективной чаще, чем у ММ (χ² = 5,30, р = 0,021).
Таким образом, установлено, что на фоне лечения омепразолом в составе ЭТ клиническая и эндоскопическая эффективность выше у пациентов ММ ИПП. Учитывая тождественность исходной клинической и эндоскопической картины, идентичность проводимой ЭТ, различия темпов регресса симптомов заболевания, вероятнее всего, объясняются различной скоростью метаболизма омепразола: эффективность минимальна у пациентов БМ/ПМ вследствие максимальной скорости метаболизма ИПП. На этом основании была сформулирована рабочая гипотеза о необходимости удвоения дозы омепразола для повышения вероятности эрадикации НР и большей скорости редукции клинической картины у пациентов БМ ИПП (омепразола). Для ее подтверждения была набрана контрольная группа пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, в количестве 20 человек. Гендерный состав контрольной группы: 4 женщины и 16 мужчин. Состав и клиническая картина пациентов контрольной группы не отличались от таковых в основной части исследования.
Всем пациентам было выполнено ФЭГДС с верификацией НР с помощью быстрого уреазного теста и гистобактериоскопии. По результатам ФЭГДС во всех случаях были выявлены язвенные дефекты: 16 – в луковице ДПК, 3 – на малой кривизне, 1 – в теле желудка. Средние размеры язв в луковице – 0,68 (0,58; 0,8), на малой кривизне – 0,8 (0,7; 0,9), в теле – 0,7 см. Результаты уреазного теста – положительные во всех анализируемых случаях, по данным гистобактериоскопии средняя степень обсемененности установлена у 4 пациентов с ЯБЖ и 11 – с ЯБДПК (χ² = 0,22, р = 0,642), выраженная степень обсемененности у 5 пациентов с ЯБДПК (χ² = 1,19, р = 0,275). По результатам определения полиморфизма гена CYP2C19 все пациенты были БМ. Была назначена ЭТ I линии: в качестве антисекреторного препарата – омепразол в дозе 40 мг 2 раза в сутки; среди антихеликобактерных препаратов были назначены амоксициллин по 1000 мг в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность терапии – 10 дней. Затем лечение было продолжено половинными дозами омепразола по 40 мг один раз в сутки в течение 4 недель.
Динамика жалоб пациентов контрольной группы: через 3 дня от начала терапии боль в эпигастральной области продолжала беспокоить одного пациента с ЯБЖ и 4 – с ЯБДПК; дискомфорт в эпигастрии – 3 и 10 пациентов соответственно. Через неделю от начала лечения жалобы на дискомфорт в эпигастральной области сохранялись у 1 пациента с ЯБЖ и 2 пациентов с ЯБДПК; боль в эпигастрии сохранялась у 1 пациента с ЯБДПК. На контрольной ФЭГДС через 14 дней от начала ЭТ было получено рубцевание язвенных дефектов в 100 % случаев. Контроль уреазного дыхательного теста и гистобактериоскопии через 4 недели проведен с отрицательными результатами.
Таким образом, в контрольном исследовании нами было доказано, что удвоение дозы омепразола повышает эффективность ЭТ в популяции пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области и являющихся БМ омепразола.
Выводы
Наиболее часто назначаемым ИПП у пациентов, страдающих ЯБ, проживающих на территории Омской области, является омепразол. Среди пациентов, страдающих ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области, преобладают БМ (71,4 %) и ПМ (18,4 %) ИПП. У пациентов БМ/ПМ ИПП, получавших в составе ЭТ омепразол в стандартных дозах, скорость динамики клинических симптомов на фоне лечения ниже, а частота и длительность обострений язвенной болезни выше, чем у ММ. У пациентов БМ/ПМ ИПП, получавших в составе ЭТ омепразол в стандартных дозах, скорость рубцевания язвенных дефектов и эффективность эрадикации НР ниже, чем у медленных (р = 0,022 и р = 0,021 соответственно). Вариантами решения проблемы могут быть либо удвоение дозы омепразола для БМ и ПМ ИПП относительно стандартной, либо назначение в составе ЭТ ИПП, метаболизируемых вне CYP2C19 (рабе-, эзомепразол).
Рецензенты:
Зверев Я.Ф., д.м.н., профессор кафедры фармакологии, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, г. Барнаул;
Ортенберг Э.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии, ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, г. Тюмень.
Работа поступила в редакцию 23.07.2014.
[1] Здесь и далее приведены значения медианы и интерквартильного интервала. В качестве статистической нормы признака приведена Ме (Р25; Р75).