Существующие представления о роли нейрогуморальных механизмов в управлении деятельностью висцеральных систем в последние годы быстро трансформируются в связи с открытием нового класса физиологически активных веществ – опиоидных пептидов. Влияния этих пептидов столь многообразны, что появилась необходимость уточнять сложившиеся фундаментальные положения о физиологии сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной, иммунной, нервной и ряда других функциональных систем организма. Разделение центральных и периферических эффектов эндогенных опиоидных пептидов условно и наиболее общепринятой остается оценка их как подсистемы универсальных пептидных регуляторов. Сложная мозаика эффектов опиоидов затрудняет однозначное определение их физиологической роли.
Опиоидные нейропептиды занимают особое место в регуляции висцеральных функций. Важным для понимания опиоидергических механизмов регуляции функционального состояния внутренних органов является вопрос о влиянии этих нейропептидов на энтериновую систему, медиаторные процессы и нейроэндокринные взаимодействия с симпатическим, парасимпатическим и метасимпатическим отделами автономной нервной системы. Среди опиоидных пептидов особое место в регуляции деятельности висцеральных органов занимают энкефалины. Их колокализация с известными нейротрансмиттерами рассматривается как «третье» звено автономной нервной системы, обеспечивающее координацию ее симпатического и парасимпатического отделов [2]. Роль энкефалинов в регуляции висцеральных функций достаточно дискуссионна. Концептуальных подходов по этому вопросу ни в мировой, ни в отечественной литературе нет, а обширная феноменология, представленная в мировой литературе, разнопланова и нередко противоречива. Вопрос о роли опиоидных пептидов в регуляции висцеральных функций рассматривается преимущественно с позиций локализации их в различных структурах центральной и периферической нервной системы. Энкефалины и их рецепторы обнаружены практически во всех структурах ЦНС, в периферических нервных образованиях, в миокарде, в органах пищеварительной системы, в клетках костного мозга, в надпочечниках, в легких, в кровеносных сосудах, в семявыносящем протоке, в мочевом пузыре. Эффекты опиоидов опосредуются их сложным взаимодействием с опиатными рецепторами различных популяций и различной локализации и осуществляются в тесном взаимодействии с нейромедиаторными структурами.
Положение о гетерогенности опиатных рецепторов лежит в основе понимания современных данных о влиянии опиоидов на висцеральные функции. Соотношение различных популяций опиатных рецепторов существенно разнится в разных органах и имеет видовые различия. Интерпретация физиологической сути большинства опиоидных эффектов осложнена множеством молекулярных вариантов эндогенных пептидов и их относительной аффинностью для разных рецепторных подтипов. Опиоидные пептиды могут влиять на вицеральные функции, действуя как местно, так и через ЦНС. Поэтому в трактовке результатов исследований необходимо учитывать вероятность проникновения исследуемых опиоидных пептидов через гемато-энцефалический барьер, а также сложнейшую систему взаимодействия с множеством других биологически активных пептидных и непептидных веществ, формирующих информационно-регуляторный континуум организма. Полагают, что регуляция висцеральных функций обеспечивается преимущественно через дельта-опиатные рецепторы [8], что, однако, не исключает участия в этом опиоидов-агонистов мю-опиатных рецепторов. Дельта-опиатные рецепторы преобладают в лимбических структурах и стволе мозга, обеспечивающих регуляцию висцеральных функций, а также широко представлены в желудочно-кишечном тракте, в сердечно-сосудистой системе, в легких и других внутренних органах. Лей-энкефалин, как правило, лучше взаимодействует с дельта-опиатными рецепторами, а пептидные мю-агонисты большей частью являются производными мет-энкефалина.
Нами исследована роль энкефалинов и ряда их аналогов в контроле деятельности сердечно-сосудистой системы и органов гастро-дуодено-панкреатического комплекса. В экспериментальных и клинических исследованиях получены данные, которые позволили констатировать:
1. Кардиотропные, гастротропные и панкреатотропные эффекты энкефалинов реализуются за счет возбуждения опиатных рецепторов, относящихся преимущественно к дельта-подтипу, энкефалины модулируют выраженность симпатических и парасимпатических влияний, и пептидергические эффекты в отношении функциональной активности органов в основном носят ингибирующий характер.
2. Влияние энкефалинов приводит к угнетению хронотропного влияния блуждающего нерва на сердце. При залповом раздражении блуждающего нерва, создающем возможности функционального «расслоения» вагусного хронотропного эффекта на составляющие его компоненты – тормозный тонический и синхронизирующий – получены данные об угнетении тормозного тонического компонента блуждающего нерва, которое сочетается с потенцированием синхронизирующего компонента [6]. Сходные изменения функциональной структуры вагусного хронотропного эффекта наблюдаются при активации эндогенной опиоидной системы. Так, мет-энкефалин потенцировал синхронизирующий эффект блуждающего нерва не только в исходных условиях, но и тогда, когда его величина была снижена после введения М-холинолитиков.
3. Установлено, что ваготропный эффект мет-энкефалина, а также его аналогов в плане синхронизации вагусного и сердечного ритмов зависит от наличия в структуре пептидов N-терминального тирозина. Его отсутствие устраняет способность энкефалинов изменять диапазон управления ритмом сердца при раздражении блуждающего нерва.
4. В обеспечении угнетающего влияния энкефалинов на величину тормозного тонического эффекта блуждающего нерва имеет значение сочетанная активация мю- и дельта-опиатных рецепторов. Ваготропное действие энкефалинов может быть связано с угнетающим влиянием на активность симпатической нервной системы, что приводит к сопряженному изменению характера парасимпатических влияний.
5. Лей-энкефалин и его синтетические структурные аналоги, обладающие опиоидными свойствами, являются мощными ингибиторами секреции гидролаз и электролитов желудочными и поджелудочной железами [3]. Энкефалинергические изменения функционального состояния желудочных и поджелудочной желез являются по механизму модуляторными, а по биологической роли – адаптивными. Лей-энкефалин и его аналоги Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg и Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu угнетают электрическую активность гладкомышечных клеток и дозозависимо тормозят моторную активность желудочно-кишечного тракта. Энкефалинергические эффекты не зависят от состояния a- и b-адренорецептопов и обусловлены взаимодействием с опиатными рецепторами.
6. Количественные характеристики ингибирующего влияния энкефалина и ряда его структурных аналогов на секрецию желудочных и поджелудочной желез неодинаковы при различных способах стимуляции их функциональной активности. Ингибирующий эффект энкефалина или его аналогов проявляется более выраженно на фоне высокой функциональной активности секреторных элементов пищеварительных желез, стимулированной адекватным комплексом постпрандиальных, вагусных и пептидергических механизмов.
7. Опиоидиндуцированное торможение желудочной секреции зависит от степени сохраненности вагусной иннервации желудка – в наибольшей мере угнетается секреция при его интактной иннервации, а при парциальной денервации ингибиторные эффекты опиоидов менее выражены. Лиганды опиатных рецепторов вызывают длительные морфофункциональные перестройки секреторного аппарата желудка, поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, влияют на синтез и экструзию эпителиоцитами и мукоцитами гликопротеинов, трансформируют их макромолекулярную структуру, обеспечивая усиление резистентности защитного барьера слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
8. Ингибирующие влияния энкефалина и его аналогов на базальную секреторную активность гландулоцитов осуществляются путем ограничения парасимпатической тонической активации пищеварительных желез либо активирующих пусковых и корригирующих воздействий холинергических структур. Функциональное взаимодействие энкефалинергических и холинергических механизмов регуляции желудочной и панкреатической секреции реализуется на уровне энтеральной нервной системы. Энкефалины участвуют в контроле функционального состояния гландулоцитов пищеварительных желез, модулируя тоническое влияние холинергических нейронов энтеральной нервной системы.
Допускается, что энкефалины участвуют в модуляции нервномедиированного возбуждения висцеральных органов, высвобождаясь из интернейронов [5]. Вероятнее всего, участие энкефалинов в регуляции желудочной и панкреатической секреции состоит в модулировании функционального состояния и нейрональных и гормонпродуцирующих клеточных популяций гастропанкреато-дуоденального комплекса желудочно-кишечного тракта. Это не исключает, однако, возможной роли энкефалинов в центральных механизмах регуляции функционального состояния висцеральных органов. Главные аргументы в пользу модуляторной, а не медиаторной, функции опиоидных пептидов ‒ это данные о том, что действие этих пептидов развивается медленнее и сохраняется дольше, чем соответствующие эффекты ацетилхолина или других известных передатчиков нервных сигналов. Основным критерием нейромодуляторной роли биологически активного вещества является не его нейросекреторное происхождение, а физиологическая роль. В отличие от нейромедиатора нейромодулятор выполняет не передаточную функцию, а локальную регуляторную, т.е. не вызывает самостоятельного физиологического эффекта в постсинаптической клетке, а модифицирует реакцию на нейромедиатор.
Однако любая попытка концептуализировать эмпирические знания о множественности эффектов энкефалинов заведомо обречена на неудачу, если она делается в рамках представлений об исключительности синаптического пути трансляции сигналов. Альтернативный подход к анализу организации локальной системы межклеточных взаимодействий предусматривает, что адресованность сигналов обеспечивается не столько специфичностью синаптических связей, сколько специфичностью сигнальных молекул. Такие регуляторные эффекты могут обеспечиваться посредством другого способа передачи информации – так называемой объемной трансмиссии, обеспечиваемой за счет выделения молекул-передатчиков информации во внеклеточное пространство и перемещения по межклеточному пространству за счет диффузии, либо путем конвекционного переноса водных растворов на значительные расстояния.
Выделение пептидов во внеклеточную среду – универсальный механизм, сформировавшийся еще у одноклеточных организмов, для которых характерны реакции хемотаксиса, и сохранившимися в усовершенствованном виде на протяжении последующей эволюции в качестве положительного и необходимого функционального приобретения. В клеточных ансамблях высших животных эндогенная пептидная система – эффективная система регуляции и модуляции функций, обеспечивающая приспособление организма к меняющимся условиям существования [4].
Полагают, что реальные межнейронные взаимодействия не имеют мономедиаторной синаптической организации, и главным фактором их упорядоченности, т.е. объединения нейронов в систему, выступает множественность нейротрансмиттеров [7]. Взаимодействие между медиаторами, нейтропептидами, циклическими нуклеотидами и ионами Са осуществляется, по-видимому, на пре- и постсинаптическом уровне. Эта общность действия позволяет рассматривать нейропептиды и, в частности, энкефалины в качестве нейромодуляторов, принимающих более широкое участие в межнейрональных связях, чем классические нейромедиаторы [1].
Система эндогенных опиоидов функционирует в физиологическом поле межклеточных взаимодействий, естественно формирующих направленность и динамику примембранных процессов, определяющих способность эффекторов форсировать либо ослаблять функциональный потенциал в соответствии с постоянно меняющимися запросами органов и тканей. Эволюционно сформировавшаяся способность к опосредованию чрезвычайно широкого спектра взаимодействий с клетками Brain-Gut системы определяет высокую биологическую эффективность эндогенной опиоидной системы в процессах физиологической адаптации. Конкретный уровень содержания каждого из регуляторных пептидов, информационно взаимодействующих их констелляций, их ингибирующих и (или) уничтожающих пептидаз – невероятно сложная система, поражающий совершенством механизм, определяющий «поведение висцеральных систем» (по В.Н. Черниговскому).
Эндогенные опиоиды сосуществуют с нейромедиаторами в дорзальном ядре блуждающего нерва, синаптическая трансмиссия которого реализуется более чем 30 веществами, включая ацетилхолин, биогенные амины, оксид азота, аминокислоты и пептиды, большинство которых идентифицируются в энтеральной нервной системе [10], а также в пресинаптических окончаниях автономной нервной системы ‒ симпатической, парасимпатической, метасимпатической и рассматриваются как нейромодуляторы различных видов синаптической передачи [9]. Эффекты опиоидных пептидов могут быть опосредованы через модуляцию вегетативных влияний. Это может быть энкефалинергическое изменение эффектов симпатической и (или) парасимпатической регуляции висцеральных функций, а также энкефалинергическое изменение функционального состояния нейронов метасимпатической нервной системы.
Эндогенные опиоиды (энкефалины) оказывают не только холинолитическое действие, но и адренолитическое, проявляя свойства бета-адреноблокаторов. Энкефалины способны не только угнетать синтез катехоламинов, но и блокировать их периферические эффекты. По нашему мнению, одно из проявлений физиологической роли энкефалинов состоит в том, чтобы, ограничивая центральные симпатические и парасимпатические влияния, обеспечивать координацию этих отделов нервной системы на уровне автономной нервной системы. С этой точки зрения становится понятным, что активация опиатных рецепторов, которые, как известно, имеются и на холинергических, и на адренергических нейронах, может одновременно ограничивать влияние как симпатической, так и парасимпатической систем, повышая уровень автономной регуляции висцеральных функций.
Опиоиды являются реальным и значимым компонентом рецепторуправляемого сопряжения процессов возбуждения и торможения и таким образом участвуют в регуляции висцеральных функций в соответствии с принципом сбалансированности антагонистических отношений. Опиоидергическая модуляция функционального состояния структур и, прежде всего, нервных, задействованных в регуляции внутренних органов, обеспечивается на уровне как эфферентных, так и афферентных влияний. Участие опиоидных пептидов в защитных реакциях системного уровня обеспечивается за счет активации эффектов цитопротекции и ограничения функциональной активности эффекторов, а также путем лимитирования симпатических и парасимпатических механизмов тревоги. Действие опиоидных пептидов имеет, прежде всего, модулирующий характер и является важным компонентом пула регуляторных механизмов, обеспечивающих адекватность приспособительных реакций органов и тканей к меняющимся условиям внешней среды.
В наших исследованиях получены данные, позволяющие считать, что сердце, а также главные пищеварительные железы обладают уникальной функциональной пластичностью – способностью быстро, под действием эндогеннных и экзогенных воздействий, менять свою активность от гипо- к гиперфункции и наоборот. По-видимому, в основе тонких адаптационных изменении функционирования внутренних органов лежит множественность нейрохимического обеспечения их деятельности, сочетающая четкую разграниченность и тесную взаимосвязь различных медиаторных и модуляторных систем. Благодаря этому они способны гибко изменять степень и форму своего участия в реализации сложных адаптивных реакций. Высочайшая пластичность системы регуляторных пептидов обеспечивает ей «надзорную роль» в механизмах межклеточных взаимодействий.
В последние годы интерес к различным аспектам опиоидергических влияний на висцеральные функции вновь заметно возрос и прежде всего это связано с формированием достаточно новых представлений о функциональных заболеваниях висцеральных органов, в этиопатогенезе большинства которых одним из важнейших моментов является нарушение их нейрогуморальной и, в том числе, пептидергической регуляции.
О необходимости дальнейшего углубленного изучения опиоидергических механизмов регуляции висцеральных функций свидетельствуют непрекращающиеся усилия исследователей, направленные на создание синтетических структурных аналогов природных опиоидных пептидов, которые рассматриваются как действующее начало лекарственных препаратов нового типа.
Рецензенты:
Колесникова Н.В., д.б.н., профессор, заведующая Центральной научно-исследовательской лабораторией, ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар;
Абушкевич В.Г., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии, ГБОУ ВПО ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар.
Работа поступила в редакцию 09.07.2013.