Широко распространенная артериальная гипертония (АГ) – заболевание со сложными полипатогенетическими механизмами, которые оказывают выраженное повреждающее действие на интиму сосудов. С возрастом растяжимость сосудистой стенки снижается, ослабевают эндотелийзависимые сосудистые реакции, что провоцирует увеличение АД [8].
Инволютивные изменения организма также отражаются на состоянии резистивных и магистральных сосудов, в связи с чем распространенность АГ растёт.
S. Taddei и соавторы (1997) высказали предположение о том, что изменения эндотелия при АГ представляют собой патологический процесс, напоминающий инволютивную форму эндотелиальной дисфункции (ЭД) и отличающийся от последней лишь темпами прогрессирования [3]. Изначально он отражает нормальные изменения эндотелиальных клеток, имеющих ограниченную продолжительность жизни, заканчивающуюся апоптозом, который ускоряется под воздействием повышенного АД. В сосудах образуются участки, лишенные эндотелия. Происходит частичная потеря реакций, вовлекающих рецепторы их клеточной мембраны в активацию NO-синтазы [6, 7], возникает хронический дефицит оксида азота (NO) [15]. Как вазодилататор он действует до тех пор пока его синтезирует эндотелиальная NO-синтаза, локализованная в монослое эндотелия [10]. Среди ведущих вазоконстрикторов, синтезируемых эндотелием, наиболее значимым признается эндотелин-1 (ЭТ-1). Дисфункцию между периферическим и центральным насосом в системе большого круга кровообращения отражает тест определения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) [5, 11].
Важной целью терапии ЭД при АГ считается устранение парадоксальной вазоконстрикции либо повышение вазодилатации, а предпочтение отдается препаратам, оказывающим не только гипотензивное действие, но и снижающим выраженность поражений органов-мишеней и риск развития осложнений.
Доказано, что прогрессирование АГ замедляют ингибиторы АПФ [13, 17]. Они высокоэффективны в отношении вазотонической функции эндотелия, препятствуют реализации пролиферативного и митотического эффектов ангиотензина II, блокируют продукцию пероксид аниона, способного инактивировать NO, замедляют деградацию брадикинина, контролируя таким образом синтез вазодилататора [3]. Имеется прямая связь между активностью АПФ и синтезом оксида азота (NO) – важнейшего «игрока» в регуляции сосудистого тонуса. АПФ относится к кининазам второго типа, которые разрушают брадикинин. При высокой активности АПФ его количество уменьшается, увеличивается содержание ангиотензина II, происходит нарушение сосудистой регуляции с преобладанием констрикции. ИАПФ снижают концентрацию эндотелина за счет повышения уровня брадикинина и оксида азота [11, 12].
Эффективность коррекции эндотелиальной дисфункции при АГ доказана и в отношении тиазидных диуретиков. Механизм их действия на функции эндотелия связан с повышением чувствительности его натрийзависимых механорецепторов и потенциирует эндотелийзависимую продукцию циклического гуанозинмонофосфата для брадикинина.
Считается, что рациональная комбинированная антигипертензивная терапия ингибитором АПФ и диуретиком позволяет достичь хорошего эффекта у максимального количества пациентов за счет лучшей переносимости, безопасности и высоких органопротективных свойств [9]. Их сочетание позволяет минимизировать возможные побочные эффекты ингибитора АПФ: восстанавливает их чувствительность при низкорениновых формах АГ; нормализует уровень калия, увеличивающийся из-за сниженной продукции альдостерона. Ингибитор АПФ потенцирует натрийуретический эффект диуретика, что при совместном использовании позволяет снизить его дозу [11, 13].
Однако после прекращения лечения вместе с гипотензивным действием исчезает и нормализация эндотелиальной вазодилататорной способности артерии, что связано не только с повреждающим действием быстро повышающегося АД, но и с прекращением влияния препаратов на эндотелий. Характер совместного действия ИАПФ и диуретиков на функциональные изменения сосудистой стенки и гипотензивный эффект в зависимости от степени нарушения функции эндотелия в сочетании с его возрастной деградацией ранее исследовался мало, а имеющиеся в настоящее время сведения противоречивы [16].
Цель исследования: определить характер влияния комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом-ретард на показатели периферической гемодинамики и регуляторные вазотонические биоэффекторы при АГ у больных пожилого возраста.
Материалы и методы исследования
В открытое рандомизированное исследование были включены 66 пациентов АГ II стадии (основная группа) 66,1 ± 0,5 лет, продолжительность заболевания которых составила 11,4 ± 0,7 года. В группу сравнения вошли 24 человека аналогичного возраста (66,7 ± 0,5 лет) без АГ. Перед началом исследования обследуемые подписали информированное согласие на участие в нем. Критериями исключения стали вторичные формы АГ, АГ III стадии, гипертонический криз на момент обследования, острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда в анамнезе, гемодинамически значимые пороки сердца, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность III–IV функциональных классов по NYHA, сахарный диабет I и II типов.
До исследования пациенты получали разнообразную антигипертензивную терапию как в режиме моно- (n = 17), так и комбинированной терапии (n = 49). После 2-недельного периода отмены гипотензивной терапии («период отмывания») назначались периндоприл 5 мг и индапамид-ретард 1,5 мг однократно утром в одни и те же часы до еды. Учет и регистрацию нежелательных побочных эффектов и симптомов осуществляли во время каждого визита. Антигипертензивный эффект оценивался по результатам измерения АД (изменение от базового уровня после 2, 4, 6, 8 и 12 недель терапии), эндотелийвосстанавливающий после 12 недели наблюдения. В процессе лечения не выбыл ни один больной.
Степень дисфункции устанавливалась при помощи допплерографии плечевой артерии с помощью датчика 7,5 МГц ультразвукового аппарата «LOGJQ 7» (Япония) линейным методом, предложенным D.S.Celermajer и соавт. Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2–15 см выше локтевого сгиба в триплексном режиме до и после манжеточной пробы. Определяли диаметр плечевой артерии d (см): исходный – d0; при компрессии – d1; при реактивной гиперемии – d2; скорость кровотока в плечевой артерии V (см/с): исходную V0; при реактивной гиперемии V2. Производили расчет степени изменения диаметра плечевой артерии Δd (%): при компрессии – Δd01 = (d0 – d1)∙100/d0; при реактивной гиперемии – Δd02 = (d0 – d2)∙100/d0; степени изменения скорости кровотока в плечевой артерии ΔV (%): при реактивной гиперемии- ΔV02 = (V0 – V2)∙100/V0; степени напряжения сдвига на эндотелий τ (дин/см2): исходное – τ0 = 4ήV0d0; при реактивной гиперемии – τ2 = 4ήV2d2, где ή = 0,05 (вязкость крови); чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (ед.) по формуле: К = ((d0 – d2)/d0)/((τ0 – τ2)/τ0).
Продукты метаболизма оксида азота (нитриты) в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с помощью реактива Грисса, уровень ЭТ-I набором для иммуноферментного анализа фирмы Amersham (США).
Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью компьютерных программ Statistica 6.0, MS Excel 2007, BIOSTAT. Для сравнения двух независимых групп с нормальным распределением применен критерий Стьюдента. Связь между исследуемыми показателями определена с помощью метода корреляционного анализа – критерия Пирсона (r). Различия между сравниваемыми группами, корреляции признавались достоверными при p < 0,05.
Результаты исследований и их обсуждение
В ходе обследования установлено, что у 4-х практически здоровых лиц с нормальным уровнем АД (16,7 %) выявлены признаки ЭД 1 степени, у 10 человек (41,7 %) – 2 степени, еще у 10 обследованных (41,7 %) нарушений вазотонической функции эндотелия не обнаружено.
В группе больных АГ ЭД 1 степени установлена у 16 (24,2 %), 2 степени – 20 (30,3 %), 3 степени – 4 (6,1 %) и 4 степени – 4 человек (6,1 %).
Для определения объемных и скоростных показателей гемодинамики проведено допплерографическое исследование сосудов больных АГ и практически здоровых людей пожилого возраста, результаты которого представлены в таблице.
Показатели допплерографического исследования сосудов у больных пожилого возраста с АГ до и после терапии и у практически здоровых лиц
|
№ п/п |
Показатели допплерографии |
Больные АГ до лечения (n = 66) |
Больные АГ после лечения (n = 66) |
Практически здоровые лица (n = 24) |
|
I |
II |
III |
IV |
|
|
1. |
d0, см |
0,43 ± 0,02 |
0,42 ± 0,02 |
0,4 ± 0,03 |
|
2. |
d2, см |
0,47 ± 0,02 |
0,46 ± 0,02 |
0,44 ± 0,03 |
|
3. |
Δd02 |
3,8 ± 0,04 |
3,68 ± 0,03 |
3,2 ± 0,04 |
|
4. |
V0 сист. до пробы с реактивной гиперемией, мм/с |
62,14 ± 5,3 |
62,77 ± 5,1 |
64,05 ± 5,8 |
|
5. |
V1 сист. после пробы с реактивной гиперемией, мм/с |
82,95 ± 6,7 P4-5 < 0,05 |
97,21 ± 6,5 P4-5 < 0,05 |
109,67 ± 8,6 PII-IV < 0,05 P4-5 < 0,001 |
|
6. |
V0 диаст. до пробы с реактивной гиперемией, мм/с |
7,6 ± 0,7 |
8,1 ± 0,71 |
9,9 ± 1,2 |
|
7. |
V1 диаст. после пробы с реактивной гиперемией, мм/с |
21,7 ± 2,7 P6-7 < 0,001 |
27,3 ± 2,4 P6-7 < 0,05 |
42,3 ± 3,25 PII-IV < 0,001 PIII-IV < 0,05 P6-7 < 0,001 |
|
8. |
τ0, дин/см2 |
5,04 ± 0,6 |
5,1 ± 0,6 |
5,3 ± 0,6 |
|
9. |
τ2, дин/см2 |
7,96 ± 0,5 P8-9 < 0,001 |
8,3 ± 0,5 P8-9 < 0,05 |
9,85 ± 0,75 PII-IV < 0,05 P8-9 < 0,001 |
|
10. |
К, ед. |
0,25 ± 0,04 |
0,16 ± 0,02 PII-III < 0,05 |
0,09 ± 0,01 PII-IV < 0,05 PIII-IV < 0,05 |
Примечание. р – достоверность различий между пробами.
Установлено, что до пробы с реактивной гиперемией скорость кровотока в плечевой артерии у больных существенно не отличалась от аналогичного показателя практически здоровых лиц. Временное стенозирование артерии приводило к ускорению кровотока в обеих группах. У больных АГ диастолический объем увеличивался в меньшей степени с 7,6 ± 0,7 до 21,7 ± 2,7 мм/с (р < 0,001), чем у пациентов с нормотензией (9,9 ± 1,2 до 42,3 ± 3,25 мм/с, р < 0,001).
Более низкие показатели напряжения сдвига у больных до и после манжеточной пробы при высоком коэффициенте чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (0,29 ± 0,04 ед.) свидетельствовали о дисрегуляторных нарушениях, индуцированных инволютивными и гипертензивными воздействиями.
У больных регистрировалась повышенная концентрация ЭТ-1 (0,27 ± 0,02 фмоль/мл) по сравнению со здоровыми лицами (0,18 ± 0,01 фмоль/мл) (р < 0,05) при практически однообразном уровне NO (4,74 ± 0,15 и 4,55 ± 0,11 мкмоль/л).
Трудность интерпретации значений разнонаправленных вазотонических биоэффекторов по их концентрации в сыворотке крови привела к выводу, что использование коэффициента их соотношения более четко отражает состояние вазотонической функции сосуда [4]. Коэффициент ЭТ-1/ NO у практически здоровых людей был равен 0,034 ± 0,008 у.е., в группе больных он повышался до 0,069 ± 0,01 у.е., (p < 0,05). Корреляционный анализ между изученными биоэффекторами выявил отрицательную связь средней силы (r = –0,42, p < 0,01) в группе сравнения, отрицательную сильную (r = –0,63, p < 0,01) у больных АГ.
Комбинированное лечение периндоприлом и индапамидом-ретард в течение 12 недель эффективно снизило АД у всех больных и способствовало изменениям показателей их периферической гемодинамики. Так, систолическая и диастолическая скорости кровотока на фоне стрессовой нагрузки с временным стенозированием увеличились, но не достигли уровня практически здоровых лиц. Соответственно отмечено незначительное увеличение напряжения сдвига. Лечение привело к достоверному снижению коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, приближая его значение к параметру практически здоровых лиц.
Проведенный анализ показал, что группа пожилых больных АГ была неоднородной по активности NO, в связи с чем она была разделена на подгруппы с его исходно низким (у 28 человек) и высоким уровнем (у 38) в сыворотке крови. Соответственно биоэффекторный коэффициент (БК) в группе с пониженным NO составил 0,037 ± 0,009 у.е., а при его высокой активности 0,076 ± 0,01 у.е. Стресс-индуцированное воздействие на сосудистую стенку приводило к снижению продукции NO до 4,56 ± 0,17 мкмоль/л, а у больных с исходно низкой концентрацией NO к повышению его уровня до 5,26 ± 0,19 мкмоль/л., что объяснялось достаточно высокой регуляторной способностью сигнальной молекулы оксида азота в условиях стресса. Второй вазотонический биоэффектор – эндотелин-I в условиях стресс-пробы был более инертным, однако и его значения у обследованных больных АГ изменялись двояко. У больных с высоким показателем NO регистрировался низкий уровень ЭТ-1, при сниженном значении NO активность ЭТ-1 была повышена. Соотношение двух важнейших вазотонических биоэффекторов, определяемое по предложенному БК, показало его достоверные отличия в описываемых подгруппах: сниженное до 0,037 ± 0,009 у.е. в первой подгруппе с исходно высокой продукцией NO, повышением БК до 0,076 ± 0,01 у.е. в подгруппе с исходно сниженной продукцией NO, (p < 0,01). БК, определенный после пробы с реактивной гиперемией, был практически одинаков в обеих подгруппах, что свидетельствовало о том, что стресс-индуцированные воздействия в условиях разной продукции NO корригируются преимущественно за счёт изменения соотношений важнейших вазотонических биоэффекторов – ЭТ-1 и NO.
На фоне проведенного лечения у 51 больного АГ уровень NO увеличился с 4,77 ± 0,13 мкмоль/л до 5,85 ± 0,15 мкмоль/л (p < 0,001), произошло снижение биоэффекторного коэффициента до 0,04 ± 0,009 у.е. (у практически здоровых людей БК равен 0,034 ± 0,008 у.е.).
Таким образом, в результате периферического вазодилатирующего эффекта и влияния лечения на ренин-ангиотензиновую систему регуляции уровня АД отмечено адекватное повышение секреции эндотелием продуктов оксида азота, обосновывающее возможность дальнейшего применения комбинированной терапии индапамидом-ретард и периндоприлом в коррекции ЭД при АГ у больных пожилого возраста.
Рецензенты:
Маль Г.С., д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, академик РАЕ, г. Курск;
Вишневский В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней медицинского института, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет», г. Орел.
Работа поступила в редакцию 03.06.2013.