Гемостаз – процесс, позволяющий поддерживать целостность циркуляторного русла в случае повреждения сосуда. В нормальных условиях травма сосуда быстро инициирует серию скоординированных событий, направленных на восстановление целостности сосудистой стенки. У пациентов с ХСН состояние гемостаза оценивается как претромботическое [1], чему способствуют замедление скорости кровотока, повышение тромбогенного потенциала сосудов и активация тромбоцитов [9].
В настоящее время ХСН рассматривают как системную патологию, органами-мишенями которой являются сердце, головной мозг, почки, тонкий кишечник [2]. Кардио-ренальным взаимоотношениям в патогенезе ХСН отводится особая роль. Доказательством этому служит введение в клиническую практику понятия кардио-ренального синдрома [12].
Нарушения в системе первичного гемостаза у больных с ХСН подробно изучены. Однако особенности сосудисто-тромбоцитарного звена свертывающей системы у больных с почечной дисфункцией на фоне ХСН требуют уточнения. В литературе имеется крайне мало сообщений об исследованиях системы гемостаза на фоне хронического кардио-ренального синдрома.
Целью работы было изучение особенностей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ХСН, возникшей на фоне постинфарктного кардиосклероза, в контексте с гемодинамическими показателями и маркерами почечной дисфункции.
Материалы и методы исследования
В одномоментное обсервационное исследование было включено 82 пациента с ХСН различных функциональных классов (ФК) на фоне постинфарктного кардиосклероза с ИБС, проходивших стационарное лечение в 1 и 2 терапевтических отделениях МБУЗ ГКБ № 5 г. Уфы в 2010–2012 гг., и 30 условно здоровых лиц. Диагноз ХСН и ее ФК устанавливался согласно с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности [3]. Критериями исключения из исследования являлись первичная патология почек и мочевыводящих путей, острый коронарный синдром за 2 последних месяца перед обследованием, эндокринная, аутоиммунная, онкологическая патология, воспалительные заболевания в стадии обострения, возраст старше 75 лет и прием антикоагулянтов.
У всех участников исследования выполнялась ЭХО-КГ с определением фракции выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) по Тейхольцу, определялся уровень креатинина сыворотки крови (фотометрическо-колориметрическим методом оценки кинетики реакции с пикриновой кислотой по Jaffe), по сокращенной формуле MDRD рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Помимо этого исследовались показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов (MPW), относительную ширину распределения тромбоцитов по объему (PDW) определяли на гематологическом анализаторе «Cobasmicros». Спонтанную и индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов изучали с помощью агрегометра «Биола» – 230–21 по Габбасову (1989 г.). Исследование уровня фактора Виллебранда (VWF) проводилось набором фирмы «DadeBehring».
Статистическая обработка производилась с помощью программы STATISTICA 6.0 (StatSoft, USA) методами непараметрической статистики. Данные описательной статистики представлены медианой и интерквартильным размахом, который указан в скобках. Оценка межгрупповых значений в двух независимых группах выполнена с помощью критерия Манна-Уитни, при сравнении нескольких независимых групп применялся метод Краскелла–Уоллиса. Сила и направленность корреляции различных показателей исследовался с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Основные характеристики исследуемых групп представлены в табл. 1.
Результаты исследования и их обсуждение
Сравнительные характеристики показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза больных с ХСН и контрольной группы в зависимости от ФВ ЛЖ отображены в табл. 2. При анализе результатов заметны различия между исследуемыми группами по ряду параметров (количество тромбоцитов, MPV, VWF).
Проводя дальнейшее парное сравнение этих показателей в исследуемых группах тестом Мана–Уитни с применением поправки Бонферрони (уровень статистической значимости р < 0,017), выявлены статистически значимые различия показателей у пациентов с ХСН с ФВ ЛЖ ≤ 45 % и с ФВ ЛЖ > 45 % по среднему объему тромбоцитов (р = 0,000053); у пациентов с ФВ ЛЖ ≤ 45 % и лиц контрольной группы – по количеству тромбоцитов (р = 0,0068), среднему объему тромбоцитов (р = 0,000055), уровню VWF (р = 0,00031); у пациентов с ФВ ЛЖ > 45 % и лиц контрольной группы – по количеству тромбоцитов (р = 0,0016) и уровню VWF (0,012).
Таким образом, снижение фракции выброса ЛЖ и нарастание класса тяжести ХСН закономерно приводит к активации системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Это проявляется постепенным снижением количества тромбоцитов в периферической крови и увеличением их среднего объема. Данный факт косвенно свидетельствует о повышенном расходе тромбоцитов, стимуляции тромбоцитопоэза и наличии хронического ДВС-синдрома. Причиной возрастания MPV у больных ХСН считается повышенный уровень различных цитокинов и факторов роста тромбоцитов, способных оказывать влияние на мегакариоцитопоэз [15].
Нарастание VWF по мере прогрессирования ХСН указывает на повреждение эндотелия, снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки и активацию тромбоцитов. Доказан постоянно повышенный уровень VWF у больных с ХСН [7, 9], у пациентов с аневризмами левого желудочка [8]. Однако разницы концентрации плазменного VWF у пациентов с ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ и сохраненной систолической функцией в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено [10].
Таблица 1
Клиническая и лабораторная характеристика исследуемых
|
Показатели |
Больные с ХСН с ФВ ЛЖ≤45 % (n = 24) |
Больные с ХСН с ФВ ЛЖ > 45 % (n = 58) |
Контрольная группа, (n = 30) |
|
Возраст, лет |
68 [60,5–74] |
59,5 [54–67] |
52 [48–55] |
|
Пол, м:ж (абс.) |
23:1 |
48:10 |
23:7 |
|
Хроническая фибрилляция предсердий, чел. |
8 |
2 |
0 |
|
ФК ХСН (абс. (%)) I II III IV |
2 (8,4 %) 6 (25 %) 11 (45,8 %) 5 (20,8 %) |
14(24,2 %) 35 (60,3 %) 9 (15,5 %) 0 (0 %) |
0 0 0 0 |
|
Лечение препаратами ацетилсалициловой кислоты, чел.(абс. (%)) |
13 (54,2 %) |
42 (72,4 %) |
0 |
|
ФВ ЛЖ, % |
41,5 [40–44] |
55 [50–62] |
62 [59–64] |
|
Гемоглобин, г/л |
132,0 [112,0–148,0] |
135,0 [126,0–149,0] |
142,5 [136,0–153,0] |
|
СКФ, мл/мин 1,73 м2 |
64,00 [56,80–76,70] |
66,15 [60,00–76,30] |
74,0 [68,0–81,0] |
|
Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л |
105,7 [95,4–120,0] |
100,0 [90,0–111,2] |
88,75 [82,6–96,3] |
Таблица 2
Сравнительные характеристики параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ХСН и лиц контрольной группы
|
Показатели |
Больные ХСН |
Контрольная группа, (n = 30) |
р* |
|
|
с ФВ ЛЖ≤45 %, (n = 24) |
c ФВ ЛЖ > 45 %, (n = 58) |
|||
|
Тромбоциты, *109в 1 л |
213,0 [169–262] |
215 [185–263] |
273,5 [217–304] |
0,0031 |
|
МPV, fl |
9,8 [9,35–10,75] |
8,8 [8,4–9,6] |
8,95 [7,8–9,3] |
0,0001 |
|
PDW, % |
15,4 [13,8–18,4] |
15,8 [14,7–16,6] |
15,1 [14,3–16,5] |
0,4529 |
|
Агрегация тромбоцитов спонтанная, % |
0,95 [0,8-1,6] |
1 [0,8-1,33] |
1 [0,8–1,3] |
0,9662 |
|
Агрегация тромбоцитов индуцированная АДФ, % |
57,5 [53–63] |
53,5 [45–61] |
63 [47–70] |
0,0712 |
|
VWF, % |
102 [96–120] |
98 [82–112] |
90,5 [78–96] |
0,0023 |
Примечание. * уровень статистической значимости р < 0,05.
Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов существенно не отличались друг от друга во всех исследуемых группах (р = 0,9662). При анализе показателей индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов (р = 0,0712) различия между группами также были статистически незначимыми. Максимальные значения показателей зарегистрированы у лиц контрольной группы. У больных с ФВ ЛЖ > 45 % результаты оказались самыми низкими. Промежуточное положение заняли больные с ФВ ЛЖ ≤ 45 %. Не исключено, что полученный результат являлся следствием влияния препаратов ацетилсалициловой кислоты на агрегационную способность тромбоцитов. Большинство пациентов с ХСН в исследуемых группах систематически принимало препараты аспирина в дозировке от 50 до 125 мг/сут (среди лиц с ФВ ЛЖ ≤45 % таких было 15 человек (62,5 % группы) и среди лиц с ФВ ЛЖ > 45 % – 41 человек (70,7 % группы), а исследуемые контрольной группы не пользовались какими-либо антиагрегантными средствами. Уменьшение агрегационной способности тромбоцитов на фоне приема 125 мг/сут ацетилсалициловой кислоты у больных ХСН подтверждается результатами исследования Реброва А.П. с соавт. [4].
Корреляционный анализ показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза обнаружил отрицательные связи количества тромбоцитов с возрастом (r = –0,33, p = 0,0004), с функциональным классом ХСН (r = –0,28, p = 0,003) и средним объемом тромбоцитов (r = –0,39, p = 0,00002), взаимосвязи с ФВ ЛЖ выявлено не было. Средний объем тромбоцитов прямо коррелировал с возрастом (r = 0,25, p = 0,009), уровнем VWF (r = 0,32, р = 0,001) и обратно коррелировал с ФВ ЛЖ (r = –0,30, р = 0,002). VWF имел прямую связь умеренной силы с возрастом исследуемых (r = 0,30, p = 0,002), слабую обратную связь с ФВ ЛЖ (r = –0,19, р = 0,05). Корреляции исследуемых показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с половой принадлежностью, индексом массы тела выявлено не было. Изучение взаимосвязей агрегации тромбоцитов с другими факторами проводилось у больных, не получавших препараты ацетилсалициловой кислоты (n = 45). Между спонтанной агрегацией тромбоцитов имелись умеренные положительные связи с классом тяжести ХСН по NYHA (r = –0,38, p = 0,0099), индуцированной агрегацией тромбоцитов (r = 0,39, p = 0,0076), уровнем VWF (r = 0,34, p = 0,027), индексом массы тела (r = 0,44, р = 0,0027) и отрицательная корреляция средней силы с ФВ ЛЖ (r = –0,40, p = 0,006). Зависимости между спонтанной агрегацией тромбоцитов и возрастом, полом, количеством тромбоцитов, MPV и PDW не прослеживалось.
Исследований, касающихся особенностей системы гемостаза на фоне мягкой и умеренной почечной дисфункции, крайне мало. Имеются сведения о протромботическом статусе у больных с ранними стадиями ХБП [5]. В большинстве же исследований речь идет об особенностях системы свертывания крови у больных с терминальными стадиями почечной недостаточности на фоне тяжелой соматической патологии. Так, у больных с хронической почечной недостаточностью сообщалось о существовании эндотелиальной дисфункции и повышении уровня VWF [11], причем более выраженным почечным нарушениям соответствовали более высокие концентрации VWF в плазме [6]. У лиц с диабетической нефропатией была обнаружена отрицательная корреляция MPV с СКФ и положительная корреляция с сывороточным креатинином и протеинурией [14].
Для уточнения влияния почечной дисфункции на первичный гемостаз у больных с ХСН был проведен анализ изучаемых показателей в зависимости от СКФ. Больные ХСН была разделены на 2 группы: 1-я – с СКФ ≤ 60 мл/1,73 м2 (n = 26), 2-я – с СКФ > 60 мл/1,73 м2 (n = 56). Больные из 1-й группы были старше по возрасту и имели более высокие ФК ХСН, нежели больные из 2-й группы. Полученные аналитические данные представлены в табл. 3.
Таблица 3
Клиническая характеристика и показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в зависимости от СКФ
|
Показатели |
Исследуемые больные |
p* |
|
|
I группа с СКФ ≤ 60 мл/1,73 м2, (n = 26) |
II группа с СКФ > 60 мл/1,73 м2, (n = 56) |
||
|
CКФ, мл/1,73 м2 |
51,5 [47,0–58,2] |
72,0 [65,0–79,7] |
0,779 |
|
Возраст, лет |
70,5 [67,0–75,0] |
58,0 [53,0–63,5] |
0,000003 |
|
Пол, м:ж |
18:8 |
53:3 |
- |
|
ФК ХСН (абс.(%)) I II III IV |
3 (11,5 %) 12 (46,2 %) 9 (34,6 %) 2 (7,7 %) |
13 (23,2 %) 29 (51,7 %) 11 (19,6 %) 3 (5,4 %) |
|
|
Тромбоциты, ∙109в 1 л |
217 [168–247] |
214 [185–265] |
0,655 |
|
МPV, фл. |
9,5 [8,7–10,5] |
9,2 [8,6–9,7] |
0,154 |
|
PDW, % |
15,95 [15,2–17,8] |
15,5 [14,5–16,6] |
0,139 |
|
Агрегация тромбоцитов спонтанная, % |
1,1 [0,90–1,63] |
0,9 [0,80–1,31] |
0,229 |
|
Агрегация тромбоцитов индуцированная АДФ, % |
58 [51–65] |
54 [45–61] |
0,849 |
|
Фактор Виллебранда, % |
96 [96–112] |
98 [82–114] |
0,779 |
Примечание. * уровень статистической значимости р < 0,05.
В ходе проведенного анализа статистически значимой разницы всех исследуемых гемостазиологических показателей между 1 и 2 группами выявлено не было, значение р, рассчитанное тестом Манна–Уитни, во всех случаях превышало 0,05. Корреляционный анализ позволил обнаружить наличие отрицательной обратной связи между СКФ и VWF (n = 112, r = –0,258, р = 0,0089), с остальными исследуемыми параметрами первичного гемостаза взаимосвязи СКФ установлено не было.
Полученные данные об обратной связи между СКФ и уровнем VWF у больных с мягкой и умеренной почечной дисфункцией без сопутствующего сахарного диабета совпадают с выводами Thijs [13].
Выводы
Таким образом, у больных с ХСН имеются достоверные изменения в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, характеризующиеся повышением функциональной активности тромбоцитов, повреждением эндотелия сосудов и повышением тромбогенного потенциала крови, которые увеличиваются по мере прогрессирования ХСН и возрастания систолической дисфункции сердца. Взаимосвязь снижения функции почек у исследуемых больных с ХСН и изменений в системе первичного гемостазане столь очевидна. Здесь не наблюдается изменений количественных и качественных характеристик тромбоцитов, которые принято исследовать в рутинной клинической практике у больных с ХСН. Возможно, это обусловлено наличием в выборке пациентов только с ранними стадиями ХБП. Тем не менее отрицательная корреляционная связь между уровнем плазменного VWF и СКФ указывает на более выраженную эндотелиальную дисфункцию и активацию тромбоцитов у больных с хроническим кардио-ренальным синдромом, чем без него. Поэтому определение плазменногоVWF можно считать приоритетным в выборе маркеров сосудисто-тромбоцитарных нарушений у лиц с ХСН и мягкой почечной дисфункцией.
Рецензенты:
Низамова Э.И., д.м.н., профессор кафедры физического воспитания Башкирской академии государственной службы и управления, г. Уфа;
Сыртланова Э.Р., д.м.н., главный врач МБУЗ «Поликлиника № 33», г. Уфа.
Работа поступила в редакцию 11.04.2013.