Угроза преждевременного прерывания беременности была и остается одной из актуальных проблем акушерства. Особое внимание в последние годы отводится изучению патогенеза преждевременного отхождения околоплодных вод в сроки гестации 22–34 недели беременности, когда еще далеко не завершено формирование плода, его гормональной, иммунной, эндокринной систем. В этих ситуациях, безусловно, достаточно быстро возникает угроза инфицирования плода, развития тяжелых соматических расстройств со стороны матери и ребенка. Однако данные литературы свидетельствуют о том, что даже при преждевременном отхождении околоплодных вод в сроки гестации 22–34 недели возможна пролонгация беременности на 3–4 недели с последующим родоразрешением при проведении своевременной адекватной комплексной терапии [6].
До настоящего момента отсутствует единая точка зрения относительно патогенеза преждевременного отхождения околоплодных вод. Очевидно, инициирующие механизмы развития указанной патологии различны у разных пациенток. В настоящее время получила широкое распространение концепция полиэтиологического происхождения угрожающих преждевременных родов, согласно которой в основе невынашивания беременности могут быть инфекции матери и внутриутробное инфицирование плода, изосерологическая несовместимость матери и плода, различные хромосомные аномалии, нарушения вегетативных нервных влияний на сократительную способность миометрия, развитие гормонального дисбаланса, обусловливающие дискоординацию сократительной способности матки [5]. Однако среди наиболее распространенных причин, приводящих к преждевременному прерыванию беременности, серьезного внимания заслуживают урогенитальные инфекции у беременных, развитие дисбиоза и воспалительных процессов в различных отделах генитального тракта [1].
Особенностями этиологической структуры бактериально-вирусных заболеваний в акушерстве является отсутствие моноинфекций и формирование различных ассоциаций инфекционных возбудителей.
Касаясь патогенеза преждевременного отхождения околоплодных вод в различные сроки гестационного периода, следует отметить, что независимо от специфических особенностей патогена, его инфекционной или неинфекционной природы, в зоне альтерации всегда возникают стереотипные молекулярно-клеточные механизмы освобождения плазменных и клеточных медиаторов воспаления [2]. К ним, как известно, относятся гистамин, серотонин, гепарин, нейропептиды, простагландины, лейкотриены, лизосомальные ферменты, свободные радикалы и другие соединения с выраженной вазогенной активностью. В условиях интенсивного освобождения медиаторов плазменного и клеточного происхождений очевидно формирование типовых нарушений микрогемодинамики и регионарного маточно-плацентарного кровотока в виде развития венозной гиперемии, тромбоза, эмболии сосудов, циркуляторной гипоксии, активации моноцитарно-макрофагальной, лимфоидной систем, соединительно-тканных клеточных элементов, эндотелия. В связи с повышением проницаемости маточно-плацентарного барьера возникают срыв иммунологической толерантности матери против антигенов плода, интенсивная антигенная стимуляция лимфоидной, моноцитарно-макрофагальной систем, усиление продукции цитокинов.
В настоящее время очевидно, что маркерными молекулами формирования острого и хронического воспалительного процесса различной локализации являются цитокины, уровень которых обнаруживает патогенетическую взаимосвязь с интенсивностью альтеративно-дистрофических процессов в зоне воспаления [4].
Цитокины, как известно, являются центральными регуляторами иммунологического гомеостаза, обеспечивают регуляцию эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов и систем, гемостаза, процессов регенерации при повреждении тканей [2, 4]. К настоящему моменту идентифицировано около 300 пептидных молекул, относящихся к цитокинам, среди них различные факторы роста и цитокины иммунной системы. Среди цитокинов иммунной системы выделяют 37 интерлейкинов, спектры биологической активности которых перекрываются в определенной степени или сопровождаются развитием антагонистических эффектов.
Антигенная стимуляция моноцитов, тканевых макрофагов, лимфоцитов, тучных клеток, эндотелиоцитов матери, плаценты, плода в зоне воспалительного процесса, ишемии, гипоксии в случае преждевременного отхождения околоплодных вод приводит к определенной стадийности освобождения цитокинов в системе «мать-плацента-плод»: вначале секретируются цитокины I поколения – IL-I, IL-6, TNF-α, которые индуцируют образование центрального регуляторного цитокина IL-2, а затем IL-3, IL-4, IL-5, INFγ и др. Причем некоторые цитокины оказывают выраженное провоспалительное действие (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), а другие обладают преимущественно противовоспалительным эффектом (IL-10, IL-4, IL-12) [4].
До настоящего момента остается практически не изученной роль цитокинов в механизмах преждевременного отхождения околоплодных вод при гестации сроком 26–34 недели. Между тем установление патогенетической значимости нарушений баланса цитокинов при указанных сроках беременности позволит сформулировать новые прогностические критерии развития указанной патологии и определить меры ее профилактики.
Цель исследования – патогенетическое обоснование новых диагностических и прогностических критериев развития беременности при преждевременном отхождении околоплодных вод в сроки 22–34 недели гестации на основе мониторинга показателей содержания в крови провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α).
Материал и методы исследования
Под наблюдением было 50 пациенток, находившихся на обследовании и лечении в отделении патологии беременности Перинатального центра Саратовской области, беременность у которых осложнилась преждевременным отхождением околоплодных вод при сроке гестации 22–34 недели. Контрольную группу составили 20 женщин с физиологически протекающей беременностью с аналогичными сроками гестации.
Для оценки общесоматического и акушерского статуса беременных были использованы традиционные методы клинико-лабораторного обследования, а также ультразвуковое исследование с допплерометрией кровотока в системе «мать-плацента-плод».
Содержание в крови беременных провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Математическую обработку полученных результатов проводили методом параметрической статистики на персональном компьютере с использованием программы «Statistica 6.0»
Результаты исследования и их обсуждение
Сравнительная оценка содержания в крови беременных провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) на фоне нормального физиологического течения гестационного периода, а также в группе пациенток с преждевременным отхождением околоплодных вод позволила обнаружить определенные особенности цитокинового профиля крови при физиологическом течении беременности и характерные сдвиги уровня цитокинов в крови в условиях патологии гестационного периода.
Уровень цитокинов в крови беременных с преждевременным отхождением околоплодных вод
|
Уровень цитокинов в крови (пг/мл) |
Группа контроля (пациентки с физиологически протекающей беременностью) |
Основная группа (беременные с дородовым излитием околоплодных вод при сроке 22–34 недели гестации) |
|||
|
n |
M ± m |
n |
M ± m |
P |
|
|
IL-1β |
20 |
0 ± 0 |
50 |
0,1 ± 0,001 |
|
|
IL-6 |
20 |
0,1 ± 0,001 |
50 |
0,9 ± 0,05 |
< 0,001 |
|
IL-8 |
20 |
4,87 ± 1,2 |
50 |
42,4 ± 2,8 |
< 0,001 |
|
TNF-α |
20 |
0,02 ± 0,002 |
50 |
1,06 ± 0,01 |
< 0,001 |
Примечание. Р рассчитано по отношению к показателям группы пациенток с физиологически протекающей беременностью в аналогичные сроки гестации.
Как оказалось, нормальное течение беременности происходило на фоне отсутствия определяемого или сколько-нибудь значимого содержания в крови IL-1β и предельно низкого уровня TNF-α. При этом выявлены стабильно низкие величины IL-6 и относительно высокие показатели содержания IL-8 (таблица).
Касаясь биологического значения IL-8 и его происхождения, следует отметить, что IL-8 – это полипептид с ММ около 8 кДа, синтезируется преимущественно клетками моноцитарно-макрофагальной системы, эндотелиоцитами, NK-клетками, тучными клетками и другими клетками различных тканей матери, плода и плаценты [4,7]. IL-8 относится к категории цитокинов «второго поколения», обладает свойствами хемокина, является фактором активации нейтрофилов и моноцитов.
Результаты проведенных нами исследований свидетельствовали о резком возрастании уровня IL-8 в крови беременных на фоне дородового излития околоплодных вод. Согласно данным литературы, повышение уровня IL-8 в крови, как правило, ассоциируется с развитием острого или хронического воспалительного процесса.
Как известно, к цитокинам «первого поколения» относятся IL-1β, IL-6. Целью последующих исследований явилось определение содержания в крови беременных с указанной патологией гестационного процесса IL-β – цитокина I поколения.
Установлено, что IL-1 представляет собой систему трех молекул: IL-1α, IL-1β, IL-Ra (антагонист рецепторов IL-1), которые кодируются разными тесно сцепленными генами. Гомологичность белковой структуры IL-1α и IL-1β составляет лишь 20 %, однако они конкурируют за один и тот же рецептор. Биологические эффекты IL-1α и IL-1β в значительной мере идентичны, преобладающей формой IL-1 в крови является IL-1β. IL-1 продуцируется преимущественно клетками моноцитарно-макрофагальной системы, а также Т- и В-лимфоцитами, эндотелиальными клетками, клетками стромы. IL-1 – индуцибельный белок, синтезируется в ответ на инфицирование или повреждение тканей при взаимодействии антигенов с группой «Toll–like» рецепторов.
Проведенные нами исследования свидетельствовали о появлении в крови значимо-определяемых концентраций IL-1β на фоне дородового излития околоплодных вод в отличие от того факта, что в группе беременных с физиологическим течением гестационного периода этот цитокин не определялся.
Касаясь биологической значимости возрастания уровня IL-1β в крови беременных с преждевременным отхождением околоплодных вод, следует отметить, что указанный цитокин является многофункциональным цитокином, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков «острой фазы», фагоцитоз, гемопоэз, оказывает пирогенный эффект, усиливает пролиферацию СД4 + Т-лимфоцитов, рост и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцирует продукцию таких цитокинов, как IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 и др. Согласно данным литературы, возрастание уровня IL-1 в крови имеет место при различных воспалительных процессах, аутоиммунных заболеваниях [4].
Таким образом, выявленный нами факт увеличения содержания в крови IL-1β на фоне дородового излития околоплодных вод одновременно с возрастанием уровня IL-8 свидетельствует с большой вероятностью о развитии воспалительного процесса инфекционно-аллергической природы в системе «мать-плацента-плод», и соответственно мониторинг этих показателей позволит использовать динамику изменения их содержания в крови в гестационный период как объективный критерий угрозы дородового излития околоплодных вод и прерывания беременности.
К числу провоспалительных цитокинов «первого поколения» наряду с IL-1β относится и IL-6, что обусловило целесообразность определения его уровня в крови беременных с преждевременным отхождением околоплодных вод в сроки гестации 22–34 недели. Полученные данные свидетельствовали о резком увеличении содержания в крови провоспалительного цитокина IL-6. Как известно, IL-6 синтезируется разнообразными клеточными элементами моноцитарно-макрофагальной и лимфоидной систем, фибробластами, эндотелиоцитами, мезенхимальными клетками. Возрастание уровня IL-6 в крови отмечено при различных формах патологии инфекционно-воспалительного характера, аллергических реакциях, эндокринопатиях, неоплазиях [4, 8]. Индукторами выработки интерлейкина 6 являются TNF-α и IL-1, уровень которого в крови, как нами указывалось выше, значительно возрастает при дородовом излитии околоплодных вод.
Касаясь значимости выявленного нами увеличения содержания IL-6 в крови в случае угрозы прерывания беременности, следует отметить, что указанный цитокин оказывает системное действие на организм матери и плода в виде активации В-лимфоцитов и гуморальных иммунных реакций, стимуляции синтеза острофазных белков гепатоцитами, усиливает гемопоэз. В последнее время показано, что IL-6 является костимулятором Т-лимфоцитов и тимоцитов, индуцирует продукцию IL-2.
Таким образом, возрастание уровня IL-6 в крови беременных на фоне дородового излития околоплодных вод, с одной стороны, манифестирует в развитии воспалительного процесса инфекционно-аллергической природы в системе «мать-плацента- плод», а с другой – обусловливает развитие комплекса защитно-приспособительных реакций за счет активации специфических и неспецифических механизмов резистентности.
Особое место среди провоспалительных цитокинов занимает цитокин – фактор некроза опухоли (TNF), обладающий способностью стимулировать продукцию других провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, активировать В-зависимые и Т-зависимые иммунные реакции, оказывать неспецифическое цитотоксическое действие, вызывать расстройства коагуляционного потенциала крови и микрогемодинамики в различных органах и тканях [3, 4].
Проведенные нами исследования свидетельствовали о значительном возрастании в крови уровня TNF-α при изучаемой патологии беременности (таблица).
Согласно данным литературы, развитие выраженного вазодилатирующего эффекта TNF-α при инфекционной патологии является прогностически неблагоприятным признаком, а в ряде случаев в сочетании с возрастанием IL-1 в крови свидетельствует о возможном развитии прогрессирующей гипотонии вплоть до развития бактериально-токсического шока.
Выводы
1. Манифестирующим признаком возможности дородового излития околоплодных вод и прерывания беременности в сроки гестации 22–34 недели является сочетанное увеличение в крови беременной уровня IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α .
2. Возрастание уровня IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α в крови беременных с дородовым излитием околоплодных вод свидетельствует об усилении антигенной стимуляции моноцитарно-макрофагальных, лимфоидных клеточных элементов, эндотелиоцитов, фибробластов различных органов и тканей в системе «мать-плацента-плод», указывает на развитие синдрома системного воспалительного ответа и формирование адаптивных защитно-приспособительных реакций и реакций дезадаптации в сроки гестации 22–34 недели.
3. Прогрессирующее сочетанное увеличение уровня IL-1β и TNF-α в крови беременных с дородовым излитием околоплодных вод является прогностически неблагоприятным признаком в связи с выраженным вазодилатирующим эффектом указанных цитокинов, возможностью развития гипотонии вплоть до шокового синдрома.
Рецензенты:
Рогожина И.Е., д.м.н., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФПК ППС, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ, г. Саратов;
Афанасьева Г.А., д.м.н., профессор кафедры патологической физиологии им. А.А. Богомольца, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ, г. Саратов.
Работа поступила в редакцию 25.03.2013.