Несмотря на внедрение новых технологий в медицине и повышение качества медицинской помощи, гестоз по-прежнему остается ведущей проблемой современного акушерства, занимая одно из первых мест в структуре материнской смертности. По данным отечественных авторов, гестоз занимает третье место в структуре летальности у беременных: на его долю приходится 15-25% случаев материнской смертности [7].
Как известно, причиной гестоза является иммунопатологический процесс, приводящий к развитию эндотелиоза во второй половине беременности. При физиологической беременности наблюдаются стимуляция и активация фетоплацентарного комплекса, что приводит к возрастанию коагуляционного потенциала, почти в 2 раза увеличивается содержание всех факторов свертывания на фоне снижения фибринолитической и антикоагулянтной активности. Начиная со II триместра беременности отмечается повышение продукции эндотелием и секреции в кровь фактора Виллебранда, тромбоксана, эндотелина-1, тромбомодулина и фибронектина, что позволяет высказать предположение о формировании синдрома эндотелиальной дисфункции в фетоплацентарном комплексе даже при физиологическом течении беременности [7, 3, 4].
В системе гемостаза во время беременности возникают характерные изменения - повышение коагуляционного потенциала крови, с одной стороны [8], снижение фибринолитической активности, с другой [1, 6]. Кроме того, у беременных отмечается усиление дилатации вен и замедление оттока крови из нижних конечностей в результате механического сдавливания полой и подвздошных вен (чаще левой) увеличенной к третьему триместру маткой [1]. При гестозе появляется третий компонент вирховской триады - эндотелиальная дисфункции, что неизбежно ведет к замыканию «порочного круга» и, как следствие, наибольшему раскрытию тромбогенного потенциала крови.
Еще до развития клинической картины гестоза возникает состояние повышенной наклонности к внутрисосудистому свертыванию крови и тромбообразованию, обусловленное нарушением резервных возможностей ключевых звеньев системы гемостаза [2]. Поэтому диагностика тромбоопасности еще на доклинической стадии является важным маркером гестоза.
Целью исследования является разработка, апробация и внедрение в клиническую практику алгоритма диагностики тромбоопасности, как раннего маркера гестоза, методом низкочастотной пьезотромбоэластографии.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе ОГАУЗ «Областного перинатального центра» г. Томска с участием 152 пациенток с гестозом в возрасте от 21 до 36 лет (средний возраст 29,62 ± 4,67) и у 91 здоровых беременных в возрасте от 20 до 35 лет (средний возраст 28,42 ± 3,54). В качестве группы сравнения аналогичное исследование проведено у 82 здоровых небеременных женщин (средний возраст 31,16 ± 5,12).
Исследование было выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации, после подписания всеми участниками информированного согласия.
Для проведения исследования у беременных женщин с гестозом в условиях стандартизации процесса забора (силиконированным шприцом объемом 5 мл без наложения жгута из кубитальной вены) брали для исследования 0,5 мл цельной нестабилизированной венозной крови и в течение 5-10 секунд помещали в кювету прибора Аппаратно-программного комплекса для клинико-диагностических исследований реологических свойств крови АРП-01М «Меднорд» (Регистрационное удостоверение N ФСР 2010/09767 от 30 декабря 2010 года), с программным обеспечением ИКС ГЕМО-3). Для исследования и оценки свертывающей системы использовали метод низкочастотной пъезотромбоэластографии (Патент на изобретение МПК6 G01 N33/48 от 6 марта 1995 г. «Способ оценки функционального состояния системы гемостаза»).
Время исследования составляло 60 ± 10 минут.
Оценивали следующие показатели:
1. Показатели, характеризующие начальные этапы свертывания крови:
«А0» - начальный показатель агрегатного состояния крови.
«t0» - время начала исследования.
«А1» - показатель, характеризующий максимальное изменение агрегатного состояния исследуемой крови на этапе контактной активации.
«t1» - показатель, отражающий время достижения А1(мин).
«ИКК» - интенсивность контактной фазы коагуляции, вычисляется эмпирически, отношением А0-А1/t1.
2. Показатели, характеризующие интенсивность тромбинобразования и процесс полимеризации фибрина:
«КТА» - константа тромбиновой активности, определяется как время, прошедшее от конца периода реакции до увеличения значений амплитуды на 100 относительных единиц от уровня минимального значения амплитуды за период реакции.
«А3» - показатель, характеризующий агрегатное состояние крови на этапе начала процесса полимеризации. На ПКГ «А3» определяется изменением наклона угла кривой на (≥ 50°).
«t3» - (ВСК)- время достижения «А3» .
«ИКД» - (А3-А0)/ВСК - интенсивность коагуляционного драйва - показатель, характеризующий интегративное влияние про- и антикоагулянтных систем на скорость образования сгустка.
«А4» - показатель, характеризующий агрегатное состояние крови через 10 мин после достижения величины «А3».
«ИПС» - интенсивность полимеризации сгустка, определяется как tgβ = (А4-А3)/(t4 = 10мин) - показатель, характеризующий скорость соединения мономерных молекул «бок-в-бок», «конец-в-конец», формирующую сеть фибрина.
3. Показатели, характеризующие интенсивность ретракции сгустка и фибринолитическую активность:
«А5» - показатель, отражающий агрегатное состояние крови в заключительном, стабилизационном этапе тромбообразования.
«Т» - время формирования сгустка (константа тотального времени свёртывания крови).
«ИТС» - интенсивность тотального свертывания крови, отражает плотность фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка. Определяется эмпирически (А5-А1)/(Т5-Т1).
«ИРЛС» - интенсивность ретракции и лизиса сгустка. Показатель, характеризующий, спонтанный лизис сгустка.
Полученные данные обработаны с помощью общепринятых в медико-биологических исследованиях методов системного анализа с привлечением программ Microsoft Excel и SPSS 13.0 forWindows. Количественные данные представлены в виде Me [LQ; UQ] (где Me - медиана, LQ - нижний квартиль, UQ - верхний квартиль). Для проверки статистических гипотез о различии между исследуемыми группами использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (где р - достигнутый уровень значимости).
Результаты исследования и их обсуждение
Как видно из проведенного исследования, нормальная низкочастотная пьезотромбоэластограмма (НПТГ) беременных женщин в сравнении с небеременными характеризуется повышением прокоагулянтной активности за счет коагуляционного звена, поскольку у беременных женщин достоверно выше константа тромбиновой активности (p < 0,05) и интенсивность коагуляционного драйва (p < 0,001). Кроме того, отмечается статистически значимое снижение начального показателя агрегатного состояния крови (p < 0,01) и интенсивности контактной фазы коагуляции (p < 0,05). Достоверного снижения фибринолитической и антикоагулянтной активности не выявлено.
При сравнении основных показателей НПТГ здоровых беременных и пациенток с гестозом были выявлены следующие статистически значимые различия: в сосудисто-тромбоцитарном звене произошло увеличение скорости спонтанной агрегации форменных элементов крови (p < 0,05) и интенсивности контактной фазы коагуляции (p < 0,05); достоверных изменений коагуляционного и фибринолитического звена не выявлено.
Суммарная НПТГ здоровых беременных и пациенток с гестозом
Как и у здоровых беременных женщин, у пациенток с гестозом наблюдается усиление прокоагулянтной активности за счет коагуляционного звена. Кроме того, удалось выявить статистически значимое увеличение скорости спонтанной агрегации форменных элементов крови (в 2,4 раза) и интенсивности контактной фазы коагуляции (в 9 раз) у пациенток с гестозом в сравнении со здоровыми беременными женщинами (таблица). Эти изменения сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза являются проявлением эндотелиальной дисфункции, имеющей место при гестозе. Выявление их на ранних этапах развития гестоза может служить ранним маркером дисфункции эндотелия, лежащей в основе патогенеза данного патологического состояния, вызванного беременностью.
Основные показатели НПТГ у здоровых беременных в сравнении со здоровыми небеременными женщинами и пациентками с гестозом, Me [LQ; UQ]
|
Показатель |
Здоровые небеременные женщины (n = 82) |
Здоровые беременные женщины (n = 91) |
Беременные женщины |
|
А0 |
191,00 [147,00; 236,00] |
125,00 [116,00; 138,00] ** |
176,00 [105,00; 243,00] |
|
А1 |
154,50 [107,00; 186,00] |
126,00 [60,00; 134,00] |
107,50 [76,00; 181,00] |
|
Т1 |
1,30 [0,80; 1,80] |
1,80 [1,00; 1,90] |
0,75 [0,60; 0,90] ^ |
|
ИКК |
-18,71 [-33,30; -10,67] |
-3,00 [-23,67; 0,56] * |
-27,22 [-66,67; -13,75]^ |
|
А2 |
253,00 [208,00; 290,00] |
223,00 [159,00; 232,00] |
206,00 [178,00; 281,00] |
|
Т2 |
5,15 [4,00; 6,40] |
4,50 [3,20; 4,80] |
3,35 [2,40; 4,60] |
|
КТА |
30,3 [20,00; 34,48] |
50,00 [28,57; 55,56] * |
40,00 [29,41; 58,82] |
|
А3 |
424,00 [335,00; 517,00] |
436,00 [408,00; 475,00] |
484,00 [424,00; 531,00] |
|
Т3 |
7,35 [6,00; 14,80] |
6,50 [5,40; 8,80] |
6,05 [4,90; 7,50] |
|
ИКД |
30,30 [21,42; 36,56] |
50,18 [44,43; 53,57] *** |
49,65 [41,36; 72,80] |
|
А4 |
607,00 [488,00; 689,00] |
595,00 [553,00; 692,00] |
665,50 [607,00; 700,00] |
|
Т4 |
17,35 [16,00; 24,80] |
16,50 [15,40; 18,80] |
16,05 [14,90; 17,50] |
|
ИПС |
17,90 [14,70; 23,40] |
15,10 [13,70; 20,40] |
16,55 [15,50; 20,50] |
|
А5 |
688,00 [552,00; 778,00] |
676,00 [622,00; 792,00] |
737,50 [659,00; 799,00] |
|
Т5 |
30,50 [24,40; 38,10] |
35,50 [28,90; 37,40] |
33,05 [27,90; 42,60] |
|
МА |
506,50 [422,00; 614,00] |
549,00 [506,00; 747,00] |
577,50 [533,00; 625,00] |
|
ИТС |
16,25 [14,49; 19,92] |
18,48 [13,90; 21,04] |
16,86 [13,31; 19,53] |
|
А6 |
664,50 [565,00; 758,00] |
677,00 [621,00; 781,00] |
737,00 [655,00; 801,00] |
|
Т6 |
40,50 [34,40; 48,10] |
45,50 [38,90; 47,40] |
42,10 [37,90; 50,60] |
|
ИРЛС |
0,76 [-0,74; 3,16] |
0,18 [-0,64; 0,99] |
0,00 [-0,36; 1,26] |
Примечание: * - р1 < 0,05;** - р1 < 0,01; *** - р1 < 0,001 - статистически значимые различия между здоровыми беременными и небеременными женщинами; ^ - p2 < 0,05; ^^ - p2 < 0,01; ^^^ - p2 < 0,001 - статистически значимые различия между здоровыми беременными женщинами и пациентками с гестозом.
Заключение
Изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, выявляемые методом низкочастотной пьезотромбоэластографии, могут служить ранним маркером гестоза и позволить диагносцировать данную патологию еще до момента появления первых клинических признаков, а следовательно, своевременно начать лечение этого серьезного осложнения беременности.
Рецензенты:
-
Каиров Г.Т., д.м.н., профессор, заместитель главного врача по организационно-методической работе муниципального бюджетного лечебно-профилактического учреждения «Родильный дом № 1» управления здравоохранения администрации, г. Томск;
-
Подоксенов Ю.К., д.м.н., заведующий отделением анестезиологии и реанимации ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, г. Томск.
Работа поступила в редакцию 31.08.2012.