Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

BIOLOGICALLY ACTIVE SYNTETIC COMPOUNDS

Ivashev M.N. 1 Kruglaya A.A. 1 Savenko I.A. 1 Usmanskiy Yu.V. 1 Sergienko A.V. 1 Lysenko T.A. 1 Kuyantseva A.M. 1 Arlt A.V. 1 Zatsepina E.E. 1 Sarkisyan K.Kh. 1 Efremova M.P. 1 Shemonaeva M.V. 1 Maslikova G.V. 1 Sampieva K.T. 2 Strugovschik Yu.S. 1 Vrubel M.E. 1 Alieva M.U. 3
1 Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy, Pyatigorsk, Russia
2 Ingush State University, Nazran, Russia
3 Chechen State University, Grozny, Russia
Соединения, которые в больших количествах целенаправленно синтезируются для создания лекарствен-ных препаратов, широко распространены в медицинской и фармацевтической практике. С появлением современной компьютерной техники и современных технологий синтеза и создания определенных ле-карственных форм, синтетические лекарственные средства занимают существенный процент мирового фармацевтического рынка. На кафедрах Пятигорской государственной фармацевтической академии осуществляется синтез молекул, которые по компьютерному прогнозу могут обладать целенаправленной биологической активностью. Для подтверждения компьютерного прогноза на кафедре клинической фармакологии планируются и осуществляются экспериментальные исследования на животных для под-тверждения биологической активности. За последние годы были проведены эксперименты по изучению биологической активности производных различных химических рядов.
The compounds that are synthesized in large quantities to create targeted drugs are wide-spread in the medical and pharmaceutical practice. With the advent of modern computer technology and advanced synthesis technologies and the creation of certain dosage forms, syn-thetic drugs occupy a substantial percentage of the global pharmaceutical market. In the de-partments of Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy is the synthesis of molecules that are predicted by computer may have targeted biological activity. To confirm the computer pre-dictions at the Department of Clinical Pharmacology, planned and carried out experimental studies in animals to confirm the biological activity. In recent years, experiments were con-ducted to study the biological activity of derivatives of different chemical series.
experimental pharmacology.
syntetic compaunds
1. Arl't A.V. Vlijanie preduktala i trimetazidina na mozgovojj krovotok / A.V. Arl't, A.M. Salman, M.N. Ivashev // Farmacija. 2007. no. 2. pp. 32-34.
2. Arl't A.V. Farmakologichescaja aktivnost' novykh vezhestv i preparatov v experimente / A.V. Arl't [i dr.] // International Journal on Immunorehabilitation (Mezhdynarodnij zhurnal po immenoreabilitacii). 2009. Т. 11. no.11. pp. 142-142.
3. Bondarenko, D.A. Modelirovanie patologicheskikh sostojanijj kozhi u krys i myshejj / D.A. Bondarenko [i dr.] // Citokiny i vospalenie. 2010. T.9, no. 4. pp. 28-31.
4. Dugin S.F. Issledovanie roli nejjro - gumoral'nykh sistem v patogeneze ehksperimental'nojj khronicheskojj serdechnojj nedostatochnosti / S.F. Dugin, E.A.Gorodeckaja, M.N.Ivashev, A.N. Krutikov // Informacionnyjj bjulleten' RFFI. 1994. T.2. no. 4. pp. 292.
5. Ivashev M.N. Antigipoksicheskij effect proizvodnogo fenotiazina MIKS - 8 / M.N. Ivashev, G.V.Maslikova, K.X. Sarkisyan // Sovremennaja nayka: aktyal'nye problemy teorii i praktiki. Seriya: estestvennye i texnicheskye nayki. 2012. no. 2. pp. 74-76.
6. Ivashev M.N. Ossobennosti kardiogemodinamiki pri primenenii zoletila y laboratornykh zhivotnykh / M.N. Ivashev [i dr.] // Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosydarstvennogo universiteta. 2012. no. 4 (123). - vypusk 17/1. pp. 168-171.
7. Kazub, V.T. Rol' kavitacii i pul'sirujchei parogazovoi polosti v processakh elektrorazrjadnogo izmel'chenija syr'ja / V.T. Kazub [i dr.] // Pichevaja promychlennoct'. 2004. no. 3.pp. 21.
8. Marshalkin, M.F. Prjamoe podtverzhdenie luchei usvoiaemosti nativnykh belkov po sravneniju s denaturirovannymi / M.F. Marshalkin, M.N.Ivashev, A.V.Sergienko, Ya.N.Kucherjavaja // Uspekhi sovremennogo estestvoznanija. 2003. no. 2. pp. 64-67.
9. Maslikova, G.V. Rol' selena i ego soedinenij v terapii zerebrovaskuljarnykh zabolevanij / G.V. Maslikova, M.N. Ivashev // Biomedicina. 2010. no. 3. pp. 94-96.
10. Rukovodstvo po ehksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniju novykh farmakologicheskikh veshhestv / pod red. R.U.Khabrieva. Moskva. 2005. 458 c.
11. Savenko, I.A. Farmakologicheskoe issledovanie vlijanija kogituma na modelirovannuju patologiju zheludka krys / I.A. Savenko, A.V.Krihenko, A.V. Sergienko, M.N.Ivashev // Biomedicina. 2010. no. 5. pp. 123-125.
12. Savenko, I.A. Vozmozhnost' primenenija veterinarnogo preparata v eksperimental'noi farmakologii / I.A. Savenko [i dr.] // Fundamental'nye issledovanija. 2012. no. 5. ch.2. pp. 422-425.
13. Sarkisyan, K.H. Farmakoterapiya aritmij / K.H. Sarkisyan, M.N.Ivashev // Novaya apteka. Aptechnyj assortiment. 2009. no. 8. pp. 43-45.
14. Sarkisyan, K.H. Kardiotropnye effekty fenotiazina / K.H. Sarkisyan, M.N.Ivashev // Farmacija. 2010. no. 4. pp. 38-40.
15. Sergienko, A.V. Vlijanie metronidazola i likopida na eksperimental'noe vospalenie / A.V. Sergienko, M.U.Alieva, K.T.Sampieva, V.N.Ivashev // Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik. 2009. no. 8. pp. 68-74.

С появлением современной компьютерной техники и современных технологий синтеза и создания определенных лекарственных форм синтетические лекарственные средства занимают существенный процент мирового фармацевтического рынка. На кафедрах Пятигорской государственной фармацевтической академии осуществляется синтез молекул, которые по компьютерному прогнозу могут обладать целенаправленной биологической активностью. Для подтверждения компьютерного прогноза на кафедре клинической фармакологии планируются и осуществляются экспериментальные исследования на животных для подтверждения биологической активности. За последние годы были проведены эксперименты по изучению биологической активности производных различных химических рядов. Существующая потребность в увеличении количества лекарственных препаратов, как растительного происхождения, так и синтетического связана с увеличением продолжительности жизни населения, и, естественно, с повышением риска заболеваний со стороны любой системы жизнеобеспечения человека [1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 13, 14]. Актуальность синтеза и поиска веществ, обладающих биологической активностью, сохраняется до настоящего времени.

Цель исследования - выявление биологической активности соединений, полученных из различных химических рядов в исследованиях на лабораторных животных.

Материал и методы исследования

При планировании эксперимента на животных мы руководствовались биоэтическими принципами «трех R» (replacement - замена болезненных для животных экспериментов опытами, не причиняющими страданий; reduction -уменьшение числа опытов с животными; refinement - улучшение методики с целью облегчения страданий подопытных животных). Впервые принципы биоэтики были изложены У. Рассел и Р. Берч в 1959 году в книге «Принципы гуманной экспериментальной техники» [1, 2, 6]. Ими обоснована концепция гуманного использования животных в экспериментах, которая получила название - «Биоэтическая концепция трех R».

Исследование проводили на белых крысах линии Wistar массой 250 ± 10 г; беспородных белых мышах массой 20 ± 1 г.; морских свинках массой 350 ± 20 г. Экспериментальные животные содержались в стандартных условиях вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии: температура окружающего воздуха 22±2°С. Комбинированный корм и воду животные получали ad libitum. Все эксперименты проводили в соответствии с методической базой, представленной в официальном руководстве [10].

При постановке экспериментов в качестве наркозных средств применяли золетил 100 [6, 12] и стандартный, официнальный препарат - хлоралгидрат.

В ходе проведенного исследования нами оценивалось влияние исследуемых соединений из растительного сырья на уровень системного артериального давления (САД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и объемную скорость мозгового кровообращения (ОСМК). Объемную скорость мозгового кровотока оценивали с помощью метода водородного клиренса. Данный метод основан на регистрации скорости вымывания предварительно введенного водорода из мозговой ткани и позволяет определить количественно уровень ОСМК. Принципы метода были обоснованы И.Т. Демченко [1, 2]. Положительными сторонами метода являются отсутствие травматичности сосудов мозга, стабильность показателей, индифферентность используемого газа. Результаты оценивались по кривой изменения напряжения водорода на электроде полярографическим способом [1]. САД и ЧСС регистрировали с помощью механического манометра в общей сонной артерии. Учитывая значения САД и ОСМК рассчитывали величину сопротивления сосудов мозга (ССМ).

В ходе исследования гастропротекторной активности нами оценивалось влияние исследуемых соединений на вес желудков, вес, площадь и количество участков стенки желудка с поврежденной слизистой при пептической (механической) гастро- патии [7, 11, 15].

При изучении противовоспалительной и ранозаживляющей активности нами оценивалось влияние на объем грануляционной ткани и скорость регенерации поврежденных тканей соответственно [3, 15].

Результаты проведенных экспериментов представлены в виде средних арифметических и ошибки среднеквадратичного отклонения. Статистическую обработку полученных результатов производили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов. Расчёты результатов проводились в пакете компьютерной программы Microsoft Excel 2000 [10]. Изменения исследуемых показателей считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенные эксперименты на белых крысах показали, что гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и вещество №217 (производное ГАМК, лабораторный шифр) положительно влияют на показатели работы миокарда у бодрствующих животных в норме и в условиях моделирования гипертензии и ишемического инсульта мозга. ГАМК и вещество №217 снижают выраженность изменений системной гемодинамики у бодрствующих крыс, вызванных нагрузочной пробой объемом. Вещество №219 (лабораторный шифр, производное ГАМК) положительно влияет на показатели работы миокарда у бодрствующих животных в норме и в условиях моделирования гипертензии и ишемического инсульта мозга. ГАМК и вещество №219 существенно снижают выраженность изменений системной гемодинамики у бодрствующих крыс, вызванных нагрузочной пробой объемом.

В условиях острой сосудистой патологии мозга натрия селенит (50 мкг/кг) и токоферола ацетат (50 мг/кг) повышают двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность животных. Комбинированное введение натрия селенита (50 мкг/кг) и витамина Е (50 мг/кг) снижает смертность животных в 2 раза по сравнению с контролем, уменьшает уровень эмоционального напряжения.

Получены экспериментальные данные о том что, соединение МИКС-8 (лабораторный шифр, производное феноиазина) и препарат сравнения каптоприл у наркотизированных крыс с ХСН при однократном внутрибрюшинном введении в дозе, составляющей 1/3000 от LD50, оказывают более выраженный кардиопротективный эффект, чем при введении данных соединений в других дозах. При изучении влияния исследуемых соединений на показатели работы сердца у наркотизированных крыс с хронической сердечной недостаточностью при курсовом введении (14 дней) в дозе 1/3000 от LD50 установлено, что соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл обладают кардиопротекторным действием. При сравнительном изучении антигипертензивного средства каптоприла и антиаритмического препарата этацизина на показатели работы сердца у наркотизированных крыс с хронической сердечной недостаточностью при курсовом введении (14 дней) в дозе 1/3000 от LD50 установлено, что каптоприл и этацизин обладают практически положительным одинаковым эффектом на показатели работы сердца. Такой показатель, как конечное диастолическое давление у животных, восстанавливался до исходных значений в контрольных опытах. Выявлены достоверные изменения свертываемости крови и изменений уровня ОСМК при назначении белым крысам ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Показатели свертывающей системы крови понижались на 14-28% от исходного уровня, а уровень мозгового кровотока возрастал на 12-17%.

На основании системного анализа и выбора адекватных биомоделей экспериментально доказана противовоспалительная эффективность олеогеля метронидазола с бета-каротином в статике и динамике, наблюдалась положительная динамика всех симптомов воспалительной реакции: снижение отека, гиперемии и нормализация температуры воспаленной конечности крыс. Олеогель метронидазола с бета-каротином вызывал достоверное угнетение экссудативной фазы острого воспаления на 30,3% (р < 0,05), по сравнению с нелеченными животными. Противовоспалительная эффективность олеогеля составила 58,3%. Изучена антиэкссудативная активность фенолопроизводных хиназолинона-4 с лабораторными шифрами QPhpFol и QPhmFol. Исследование проводили на модели острого воспалительного отёка, который вызывали субплантарным введением 0,1 мл 10%-й водной взвеси каолина в заднюю лапу крысы. Изучаемые вещества вводили животным внутрибрюшинно в виде водной взвеси в дозе 10 мг/кг, контрольной группе в адекватном количестве вводили физиологический раствор. Установлено, что исследуемые вещества QPhpFol и QPhmFol проявляли антиэкссудативный эффект по отношению к контролю на 38,6 и 28,4% соответственно.

Экспериментально доказана гастропротекторная эффективность когитума в статике и динамике, наблюдалась положительная динамика всех симптомов воспалительной реакции: снижение отека, гиперемии и существенное уменьшение площади эрозивных повреждений слизистой желудка.

Скрининг N-бензилпроизводных 1,3-ди-
а­зинона-4 показал наличие у них противовоспалительной активности разной силы (от 10 до 50%). Вещества PDMBenz и QPhBenz (лабораторные шифры) оказывают противовоспалительное действие, сопоставимое с эффектом диклофенака.

Выводы

Выявлена достоверная биологическая активность у исследованных синтезированных соединений в виде различных лекарственных форм из различных перспективных химических рядов на лабораторных животных, что указывает на перспективность дальнейшего фармакологического изучения.

Рецензенты:

  • Слободенюк Е.В. д.б.н., доцент, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет», г. Хабаровск;
  • Покровский М.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии и фармдисциплин ИМПО ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный университет» г. Белгород.

Работа поступила в редакцию 31.05.2012.