Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

PATHOGENETIC BASES AND MODERN APPROACHES TO EARLY TO DIAGNOSTICS OF THE ATHEROSCLEROSIS

Dzhanaeva E.F. 1 Shemetova G.N. 1 Shirshova S.A. 1
1 SaratovStateMedicalUniversityn.a V.I. Razumovsky, Saratov
Сердечно-сосудистые заболевания сегодня ‒ актуальная проблема мировой и национальной медицинской практики. Высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, рост артериальной гипертензии, раннее развитие атеросклероза, распространенность факторов риска диктует необходимость изучать ранние маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы у людей молодого и среднего возраста. В обзоре рассматривается современный взгляд на механизмы развития атерогенеза и возможности ранней диагностики атеросклероза. Представлено как традиционное определение дислипидемии, микроальбумиурии, протеинурии, так и исследование содержания различных маркеров воспаления, склерозирования, ангиогенеза, а также толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. В качестве предикторов атеросклероза в настоящее время рассматриваются такие маркеры повреждения эндотелия и факторы воспаления, как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, оксид азота, MCP-1, ФРЭС, эндотелин-1, С-реактивный белок, натрийуретический пептид. Выявление ранних маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы позволит сформировать группы риска и своевременно организовать проведение профилактических мероприятий на ранних этапах заболевания, еще до развития органических изменений в органах и системах уже на амбулаторно-поликлиническом этапе.
Cardiovascular pathology today actual problem world and national medical practical persons. High death-rate from cardiovascular pathology, growing arterial hypertension, early development atherogenesis, wide spreaded factor of the risk dictates need to study the early markers of the damage of the cardiovascular system beside people young and average age. The modern glance is considered In review on mechanisms of the development atherogenesis and possibility of the early diagnostics atherosclerosis. It Is Presented as traditional determination of dislipidemias, microalbuminuria, proteinuria and maintenances of different markers of an inflammation is presented in a review, fibrogenesis and angiogenesis, and also thickness of the complex intim-media of carotids. As predictors atherogenesis are at present considered such markers of the damage endothelium and factors of the inflammation, as IL-1β, IL-6, FNT- α, oxides of the nitrogen, MCP-1, FRES, endotelin-1, С- reactive protein, sodiumuretic peptide. Discovery early marker damages of the cardiovascular system will allow to form the groups of the risk and in good time organize undertaking preventive action on early stage of the disease, else before development of the organic changes to organ and system on outpatient therapy stage already.
the theories aterogenesis
risk factors
harbingers of the vascular infringements
molecular markers of the inflammation
fibrogenesis and angiogenesis
1. Diagnostika i korrekcija narushenij lipidnogo obmena s cel’ju profilaktiki i le-chenija ateroskleroza. Rossijskie rekomendacii, IV peresmotr. M., 2009. 80 p.
2. Disfunkcija jendotelija u lic s otjagowennoj po aterosklerozu nasledstvennost’ju / I.A. Kovaleva, G.I. Marcinkevich, T.E. Suslova, A.A. Sokolov / Kardiologija. 2004. no. 1. pp. 39–42.
3. Kirichuk V.F., Glybochko P.V., Ponomareva A.I. Disfunkcija jendotelija. – Saratov: Izdatel’stvo Saratovskogo med. universiteta, 2008. 129 р.
4. Nikitina V.V., Zaharova N.B. Znachenie MSR-1 kak prediktora sosudistyh narushenij – Saratovskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2010. T. 6, no. 4. pp. 786–790.
5. Oganov R.G. Bolezni serdca. Ruk. dlja vrachej / R.G.Oganov, I.G.Fomina. M: Litera, 2006. pp. 1326.
6. Shulutko B.I. Vchera, zavtra i segodnja real’noj mediciny – Novye Sankt-Peterburgskie vrachebnye vedomosti. 2011. no. 4 (58). pp. 75–81.
7. Jekspressija hemokinov i citokinov v ateroskleroticheskih bljashkah i intime arterij u bol’nyh IBS / N.B. Kuhtina, T.I. Aref’eva, A.M. Aref’eva [i dr.] – Terapevtiche-skij arhiv. 2008. no. 4. pp. 63–69.
8. Kleemann R., Zadelddr S., Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: comprehensive review of studies in mice. Cardiovasc Res. 2008. no. 79. pp. 360–376.
9. Mancia G; Gui de Backer et al/ 2007 Guidelines for the management of arterial hyperten-sion: The Task Force for management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology// Eur. Heart J. – 2007. №28. – S. 1462-1536.

Проблема борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, главным образом обусловленными атеросклерозом, была и остается одной из приоритетных задач не только национальной, но и мировой медицинской практики. Очевидно, что успех профилактических и лечебных мероприятий в значительной степени зависит от четкого представления об этиопатогенезе, раннего выявления заболевания, лучше на донозологических стадиях процесса.

Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению патогенеза наиболее распространенной сердечно-сосудистой патологии (ИБС, артериальной гипертензии, цереброваскулярных болезней), остаются нерешенными ряд вопросов, касающихся прежде всего разработки методов ранней диагностики атеро- склероза.

Многолетние исследования различных сторон атеросклеротического процесса способствовали накоплению огромного фактического материала, свидетельствующего о том, что атеросклероз, несмотря на четкие морфологические изменения со стороны сосудистой системы, является системным заболеванием. Об этом свидетельствуют выраженные изменения со стороны основных видов обмена большинства органов и систем при атеросклерозе. Значительный вклад в изучение этиологии и патогенеза атеросклероза внесли отечественные ученые, что нашло отражение в фундаментальных трудах и монографиях Н.Н. Аничкова, Г.Ф. Ланга, А.Л. Мясникова, Б.В. Ильинского, Б.Л. Кушелевского, П.Е. Лукомского, А.Н. Климова, И.Е. Ганелиной, Л.С. Шварца, Ю.М. Лопухина, Е.И. Чазова, Р.Г. Оганова и многих других.

Несомненными достижениями медицинской науки являются признание атеросклероза болезнью, а не физиологическим этапом старения; выделение в клинике двух стадий - ранней (функциональной) и поздней (склеротической); установление возможности обратного развития атеросклеротического процесса.

По мере накопления экспериментальных данных возникали различные гипотезы об этиологии атеросклероза и менялись представления о его патогенезе. К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как о мультифакторном заболевании. На протяжении последних трех десятилетий активно изучались роль нарушения липидного обмена, нейрогуморальных, иммунных механизмов патогенеза, конституционально-генетические предпосылки развития атеросклероза с целью разработки и дальнейшего совершенствования средств и методов диагностики и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В результате программных научных исследований были получены уникальные материалы фундаментального и прикладного значения, переоценить которые фактически невозможно и в настоящее время.

В соответствии с современными данными в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии) участвует несколько групп факторов: дислипидемия, дисфункция эндотелия, окислительный стресс, нарушения коагуляционной системы, процессы воспаления, микроальбуминурия, протеинурия, нарушение углеводного обмена [1, 5, 9].

Все существующие в настоящее время теории атерогенеза укладываются в рамки двух концепций: одна из них - липидно-инфильтрационная теория, предложенная Н.Н. Аничковым, А.Л. Мясниковым и Б.В. Ильинским, исходит из того, что развитие атеросклероза связано с нарушением липидного обмена, а также некоторых белков (фибриногена плазмы крови); другая концепция объединяет теории, в которых главное значение придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки. При этом существующие теории не являются взаимоисключающими.

Хорошо известно, что определение таких традиционных факторов риска, как содержание в плазме холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), не всегда дает объективную картину вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемой популяции. Описаны многочисленные случаи возникновения кардиологических заболеваний при подпороговом содержании общего холестерина и ЛПНП. У ряда пациентов инфаркт миокарда возникает без предшествующих проявлений ишемической болезни; более того, у значительного числа пациентов первым проявлением коронарного атеросклероза становится внезапная смерть от инфаркта миокарда без каких-либо предшествующих симптомов. Это свидетельствует о том, что существующие способы оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний традиционными методами занижены, и назрела потребность дополнительных исследований для определения риска в популяции, которая кажется здоровой. В совокупности эти факты диктуют необходимость создания системы раннего выявления кардиоваскулярного риска, в связи с этим постоянно ведется поиск биомаркеров, определение которых позволило бы с большей долей вероятности получить информацию о наличии сбоя на доклиническом этапе формирования сердечно-сосудистой патологии. Такая информация будет иметь огромную профилактическую значимость, поскольку дает возможность ранней донозологической диагностики сердечно-сосудистой патологии и своевременной организации соответствующих профилактических мер уже на амбулаторном этапе. Всё это позволяет говорить о формировании «предиктивной медицины» как важнейшего направления профилактической медицины в целом [6]. В качестве предикторов атеросклероза в настоящее время рассматриваются такие маркеры повреждения эндотелия и факторы воспаления, как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, оксид азота, MCP-1, ФРЭС, эндотелин-1, С-реактивный белок, натрийуретический пептид.

По мнению американского исследователя Росса, инициирующим моментом к формированию атеросклеротической бляш- ки служит повреждение эндотелия. Под повреждением эндотелия понимается его дисфункция, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факто- ров [2, 3]. Эндотелий сосудов при физиологических условиях продуцирует факторы, которые непрерывно связаны с гомеостазом, фибринолизом, нарушением сосудистого тонуса и проницаемостью сосудов, синтезом факторов роста и т.д. Одним из таких веществ, которое синтезируется и накапливается в клетках эндотелия, является фактор Виллебранда. В случае повреждения клетки эндотелия освобождение фактора Виллебранда увеличивается, что дает основание предложить использовать его в качестве индикатора нарушения эндотелиальной и эндокардиальной дисфункции. Нарушения функции эндотелия преходящи и являются результатом нарушений в клетках как коагуляции, так и фибринолиза, что, в свою очередь, предполагает связь этих последних нарушений с тромбообразованием и развитием атеросклероза. Проявления дисфункции эндотелия связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий. При атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин - PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Основная защитная роль в интактном эндотелии отведена NO, обеспечивающему вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, а также агрегации тромбоцитов, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие. Следует подчеркнуть, что в интактном эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению NO является давление потока крови на стенку сосуда, так называемое напряжение сдвига (shear stress). Синтез NO осуществляется при участии эндотелиальной NО-синтетазы (фермента, секретируемого клетками эндотелия под воздействием ламинарного тока крови), а также химических медиаторов - таких как ацетилхолин, стимулирующий рецепторы на мембранах клеток эндотелия.

В исследованиях Лутай М.И., 2004 г. установлено, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации по данным «манжеточной» пробы и уровень эндотелина-1 в крови находятся в прямой зависимости от степени поражения венечного русла и тяжести клинического состояния больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Повышение уровня эндотелина-1 превышало почти в 2 раза контрольные цифры как у больных со стабильной (P < 0,05), так и у пациентов с нестабильной (прогрессирующей) стенокардией (P < 0,01). Следовательно, степень нарушений комплекса указанных факторов при нарушениях функции эндотелия может служить неинвазивным индикатором подтверждения диагноза ИБС и отражать степень прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и их прогноз.

При ишемических состояниях, возникающих в процессе роста органа, происходит активация ангиогенеза (ФРЭС). ФРЭС - специфический митоген, направленный на эндотелиальные клетки, - является ключевым регулятором ангиогенеза [4]. Молекулы факторов роста, в том числе и ФРЭС, связываются с рецепторами, инициируя целый каскад биохимических событий, в результате которых расщепляется оболочка сосудов. В образовавшиеся «дырки» эндотелиальные клетки выходят наружу и мигрируют. Ингибирование или снижение активности ФРЭС индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток, что вносит вклад в развитие и прогрессирование атерослероза.

В настоящее время появились данные, свидетельствующие об эссенциальной роли иммунного воспаления в атерогенезе [8]. В экспериментальных исследованиях выявлены множественные регуляторные эффекты провоспалительных цитокинов в очаге атеросклеротического поражения, специфически связанные с патогенезом, при этом в воспалительный процесс вовлекается несколько типов иммунокомпетентных клеток: моноциты, Т- и В-лимфоциты, тучные клетки, однако, ключевая роль принадлежит клеткам крови - моноцитам/макрофагам, которые продуцируют медиаторы межклеточного взаимодействия - цитокины. Наибольшее значение при атеросклерозе придается ИЛ-1 и ИЛ-6 [7]. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация бактериальными и иными продуктами (липополисахаридами, некоторыми экзотоксинами, митогенами), а также вследствие адгезии и фагоцитоза. ИЛ-1 может индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции при атеросклерозе. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов к клеткам крови, увеличение прокоагулянтной активности крови. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов, для ряда клеток является хемоаттрактантом, способствует активации клеток в очаге воспаления, усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции. ИЛ-6 имеет значение в развитии атеросклеротического процесса как провоспалительный, гепатоцитактивирующий фактор, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 и ФНО-ά. Прежде всего, это участие в реализации иммунной воспалительной реакции. ФНО-ά преимущественно продуцируется моноцита- ми/макрофагами, клетками эндотелия и тучными клетками. Цитотоксическое действие ФНО-ά имеет комплексную природу. Обладая способностью индуцировать апоптоз, ФНО-ά вызывает также генерализацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также оксида азота. ФНО-ά влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, активирует макрофаги, нейтрофилы, усиливает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления. Было показано, что постишемическая реперфузия миокарда сопровождается выделением цитокинов. Важную роль в межклеточном взаимодействии играют специальные молекулы - интегрины. При атеросклерозе следует выделить молекулы межклеточной адгезии (ICAM) и молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM). Роль молекул группы ICAM наиболее существенна при миграции лейкоцитов в очаг воспаления. ICAM-1 экспрессируется под влиянием активации такими цитокинами, как ИЛ-1, ФНО-ά, γ-интерферонами. ICAM-2 спонтанно экспрессируется на клетках эндотелия. VCAM-1 экспрессируются на клетках эндотелия вследствие воздействия цитокинов и имеют значение во взаимодействии эндотелия и моноцитов. Указанные выше молекулы адгезии подвергаются ферментативному расщеплению, после чего определяются в сыворотке крови и относятся к растворимым молекулам адгезии. Выявлено увеличение концентрации растворимой ICAM-1 в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также повышение уровня растворимого Р-селектина после эпизодов ангинозных болей у пациентов с нестабильной стенокардией.

В последнее время появились данные о том, что СРБ также имеет самостоятельное патогенетическое значение в процессах атерогенеза и атеротромбоза. Связываясь с модифицированными ЛПНП, он накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками, вызывать экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия, стимулировать продукцию моноцитарный хемотаксический белок-1 (MРС-1). Человеческий МСР-1 продуцируется многими типами клеток, включая мононуклеарные клетки, тучные клетки, Т-клетки, остеобласты, фибробласты, эндотелиальные клетки, клетки костного мозга, астроциты, эпителиальные клетки. Синтез МСР-1 индуцируется ИЛ-1β, ФНО-ά, ИЛ-6, ИЛ-4, γ-ИНФ. Он не обнаружен в нормальной сосудистой стенке, однако, его экспрессия значительна в атеросклеротических бляшках в богатых макрофагами областях, прилегающих к липидному ядру, и в зонах инфаркта миокарда.

В настоящее время остается сложной проблема выявления начальных стадий ХСН. Вместе с тем ранняя диагностика дает больше возможностей в проведении терапии, позволяющей снизить тяжесть СН, замедлить ее развитие и отсрочить наступление у больного летального исхода, вероятность которого значительно возрастает на поздних стадиях ХСН. На основании традиционных методов диагностики ХСН, поставленный при этом первичный диагноз верифицируется, к сожалению, приблизительно в 40% случаев. Однако эти методы недостаточно информативны на начальных стадиях заболевания, имеют высокую стоимость и обычно редко применяются для первичного скрининга ХСН. В ходе многочисленных исследований, основанных на определении концентрации натрийуретических пептидов в плазме крови, было показано, что наибольшую клиническую значимость в качестве биомаркера сердечной недостаточности представляет мозговой натрийуретический пептид B-типа (brain natriuretic peptide, BNP), продуцируемый клетками миокарда. Кардиомиоциты начинают интенсивно нарабатывать BNP в ответ на увеличение напряжения стенок желудочков сердца, повышение внутрисердечного объема и давления. Секретируемый в кровь нейрогормон является антагонистом ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы, повышает натрийурез и диурез, вызывает у больного вазодилатацию, снижает пред- и постнагрузки на сердце, артериальное давление, подавляет синтез и высвобождение эндотелина, тормозит рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, ингибирует пролиферацию кардиальных фибробластов.

При многих сердечно-сосудистых заболеваниях одним из органов-мишеней являются почки. Маркерами дисфункции эндотелия при почечных поражениях выступает микроальбуминурия, которая всегда отражает высокую вероятность соответствующих осложнений. В настоящее время признают, что этот маркер служит не только показателем повреждения почечной ткани, но и фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Микроальбуминурия является маркером поражения почек у больных эссенциальной артериальной гипертонией - гипертонического нефроангиосклероза, занимающего важное место среди причин необратимого ухудшения почечной функции. Своевременное выявление микроальбуминурии приобретает особое значение с точки зрения назначения антигипертензивных препаратов, обладающих органопротективными свойствами, оказывающих максимально благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику, нарушения которой удается обнаружить с помощью специальных методов (ультразвуковая допплерография) уже у молодых больных с сравнительно непродолжительным «стажем» стойкого повышения АД (Л.В. Козловская, М.Л. Нанчикеева).

Еще одним из показателей, который может использоваться для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и отражает сходство путей формирования миокардиального фиброза и нефросклероза, является протеинурия. В ряде крупных зарубежных нефрологических центров (The GISEN Group) обосновывается теория так называемого нефротоксического действия протеинурии. Эта концепция подразумевает влияние компонентов белкового ультрафильтрата (прежде всего альбумина, но также и трансферрина, ЛНП и ЛОНП, компонентов комплемента, способных активироваться в первичной моче с образованием мембранатакующего комплекса) на эпителиоциты проксимальных канальцев, меняющих свой фенотип (трансдифференциация) и приобретающих способность экспрессировать основные профиброгенные хемокины, в том числе регулируемые ключевым ядерным фактором транскрипции NFkB, моноцитарный хемоаттрактантный протеин типа 1, молекулу RANTES, а также эндотелин-1. Аналогичные свойства получают и другие клетки, в частности, мезангиоциты; одновременно наблюдается активация резидентных макрофагов с привлечением новых клеток этого ряда, а также фибробластов. В результате нарастает тубулоинтерстициальный фиброз, которому придается ведущее значение в формировании нарастающего ухудшения функции почек. Такое же сходство имеют дезадаптивные изменения сосудистой стенки, определяющие риск многих сердечно-сосудистых осложнений, значительно повышающийся благодаря ускорению процессов атерогенеза.

Наряду с перечисленными лабораторными маркерами, которые перспективны в ранней диагностике атеросклеротического поражения сосудов и оценки риска кардиоваскулярных сосудистых осложнений может использоваться широкий спектр неинвазивных инструментальных методов. Среди них наиболее информативным считается определение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий с помощью ультразвукового исследования с высоким разрешением, поскольку увеличение ТИМ коррелирует с риском кардиоваскулярных осложнений.

Заключение

Фундаментальные исследования последних лет позволили уточнить основные механизмы атерогенеза и вплотную подойти к выявлению ранних маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы. Среди них наибольший интерес представляют маркеры повреждения эндотелия и факторы воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, оксид азота, MCP-1, ФРЭС, эндотелин-1, С-реактивный белок, натрийуретический пептид), микроальбумиурия, протеинурия, дислипидемия. Выявление ранних маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы позволит сформировать группы риска и своевременно организовать проведение профилактических мероприятий на ранних этапах заболевания (еще до развития органических изменений в органах и системах), тем самым способствуя предупреждению неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и преждевременной смертности населения.

Рецензенты:

  • Осадчук А.М., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии с курсом трансфузиологии ГБОУ ВПО «Самарский ГМУ Минздравсоцразвития России», г. Самара;
  • Кривенко Л.Е., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлиники с курсом семейной медицины ГБОУ ВПО «Владивостокский ГМУ Минздравсоцразвития России», г. Владивосток.

Работа поступила в редакцию 30.03.2012.