Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

STUDY OF THE POSSIBILITY OF SYNTHESIS OF PYRROLOQUINOLINES OUT OF 5-AMINO-7-METHYL, 5-AMINO-1,7-DIMETHYL-2PHENYLINDOLES AND ß-KETOETHERS

Alyamkina E.A. 1 Pozdnyakova O.V. 1 Yamashkin S.A. 1
1 Mordovian State Pedagogical Institute named after M.E. Evsevjev, Saransk
Изучены реакции 5-амино-7-метил-, 5-амино-1,7-диметил-2-фенилиндолов с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты. При этом установлено первичное образование соответствующих енами- нов – продуктов конденсации аминов с карбонильной группой кетоэфиров. С целью получения пирролохинолинов с определенным сочленением колец и изучения особенностей направления образования пиридинового цикла при наличии в бензольном кольце двух альтернативных свободных орто-положений, а также возможного влияния на этот процесс метильных заместителей в бензольном кольце и у атома азота, енамины были подвергнуты нагреванию в дифиниле (280 °С). В качестве продуктов термической циклизации выделены исключительно ангулярные пирроло[3,2-f]хинолины в хинолоновой форме, то есть замыкание пиридинового цикла реализуется за счет атома С(4) индольной системы, несмотря на наличие альтернативного для циклообразования положения С(6) согласно квантово-химическим расчетам с большей величиной отрицательного эффективного заряда.
The reactions of 5-amino-7-methyl, 5-amino-1,7-dimethyl-2phenylindoles with methyl and ethylic ethers of acetoacetic acid have been studied. At the same time initial formation of corresponding enamines – the products of condensation of amines with carbonyl group of ketoethers – has been ascertained. Enamines have been subjected to heating in diphenyl (280 °С) to get pyrroloquinolines with the certain concatenation of rings and to study the peculiarities of the direction of formation of pyridine cycle in the presence of 2 alternative free ortho-positions in the benzene ring as well as possible influence of methyl substitutes in the benzene ring and with the atom of nitrogen on this process. As products of thermal cyclization exclusively angular pyrrolo[3,2-f]quinolines in their quinolone form have been isolated, which means that enclosure of pyridine cycle is realized due to C(4) atom of indole system, in spite of the presence of alternative for cycle formation C(6) position with the greater magnitude of the negative effective charge according to quantum-chemical calculations.
5-amino-7-methyl-2-phenylindole
5-amino-1
7-dimethyl-2-phenylindole
methyl ether of acetoacetic acid
ethylic ether of acetoacetic acid
enamines
pyrrolo[3
2-f]quinolines
1. Yamashkin S.A., Boriskina N.Y. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1989., no. 2, pp. 288-230.
2. Yamashkin S.A., Yurovskaya M.A. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1999, no. 12, pp. 1630-1636.
3. Yamashkin S.A. Romanova G.A., Romanova I.S., Jurovskaja M.A. Khim. Geterotsikl. Soedin., 2003, no. 9, pp. 1354-1363.
4. Yamashkin S.A., Romanova G.A., Yurovskaya M.A. Vestn. Mosk. un-ta. Ser. 2. Khimiya, 2004, vol. 45, no. 1, pp. 6-11.
5. Yamashkin S.A., Alyamkina E.A. Khim. Geterotsikl. Soedin., 2009, no. 9, pp. 1400-1411.
6. Zhang Z., Tillekeratne L.M.V., Hudson R.A. Synthesis, 1996, no. 3, pp. 377-382.

Одной из важнейших задач органической химии является развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения биологически активных веществ. Важным направлением такого рода исследований является синтез и изучение свойств пирролохинолинов, структурных аналогов такого известного природного соединения, как кофермент некоторых бактериальных и животных дегидрогеназ - метоксатина (PQQ), классифицированного как витамин груп- пы В, по химической структуре представляющий собой трициклический о-хинон-2,7,9-трикарбокси-1Н-пирроло[2,3-f]хинолин-4,5-дион [6]. В настоящее время усилия ученых направлены на исследование возможности использования PQQ и его аналогов для улучшения репродуктивной функции женщин, для лечения болезней, связанных с митхондриальной дисфункцией и др.

Цель исследования. Изучение реакций 7-метилзамещенных 5-амино-2-фенил-индолов с β-кетоэфирми преследовало цель разработки методов направленного синтеза пирроло[3,2-f]- или пирроло[2,3-g]хинолинов. Ранее уже рассматривалась такая возможность при изучении реакций данных аминоиндолов с β-дикетонами (ацетилацетоном и дибензоилметаном) [1]. Продолжая исследования в этом направлении, было интересно изучить реакции 5-амино-7-метил-5-амино-1,7-диметил-2-фенилиндолов (1, 2) с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты с целью разработки метода синтеза соответствующих пирроло[3,2-f]- или пирроло[2,3-g]хинолинов.

Материалы и методы исследований

Спектры ЯМР 1Н записаны на мультиядерном спектрометре ядерного магнитного резонанса Joel JNM-ECX400 (400 МГц) в DMSO-d6. Расчетные спектры соединений выполнены с использованием программы ACD/LABS HNMR Spectrum Generator: Chemsketch Windows. Электронные спектры сняты на приборе LEKI SS2109UV в этаноле. Квантово-химические расчеты эффективных зарядов на атомах молекул 3-6 проведены ограниченным методом Хартри-Фока в параметризации полуэмпирического метода РМ3 и пакета прикладных программ GAMESS. Очистку продуктов реакции проводили методом колоночной хроматографии. В качестве сорбента использовали оксид алюминия (нейтральный, I и II ст. акт. по Брокману). Контроль за ходом реакции, чистотой полученных соединений, определение Rf осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах: бензол-этилацетат 15:1 (а), этилацетат-метанол 4:1 (б).

Аминоиндолы 1, 2 получены по аналогичным методикам, приведенным в работе [2].

Метиловый эфир (Z)-3-[(7-метил-2-фенил-1Н-индолил-5)амино]-2-бутеновой кислоты (3). Раствор 0,50 г (2,25 ммоль) 5-амино-7-метил-2-фенилиндола (1) и 0,26 г (2,30 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты в 200 мл абсолютного бензола, в присутствии следов ледяной уксусной кислоты нагревают 20 часов с насадкой Дина-Старка. По окончании реакции (контроль хроматографический) бензол отгоняют. Полученное вещество очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в петролейном эфире с небольшим количеством бензола через слой (2 см) оксида алюминия. Перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход: 0,71 г (97 %). Rf = 0,60 (а), т. пл. = 182-183 ºС (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С 75,02; Н 5,32; C20H20N2О2; вычислено, %: С 74,98; Н 6,29.

Метиловый эфир (Z)-3-[(1,7-диметил-2-фенил-1Н-индолил-5)амино]-2-бутеновой кислоты (4) получают аналогично из 0,50 г (2,12 ммоль) 5-амино-1,7-диметил-2-фенилиндола (2) и 0,25 г (2,15 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 16 ч. Выход: 0,63 г (89 %). Rf = 0,77 (а), т. пл. = 118-120 ºС (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С 75,37; Н 6,60; C21H22N2О2; вычислено, %: С 75,42; Н 6,63.

Этиловый эфир (Z)-3-[(7-метил-2-фенил-1Н-индолил-5)амино]-2-бутеновой кислоты (5) получают аналогично из 0,36 г (1,62 ммоль) 5-амино-7-метил-2-фенилиндола (1) и 0,22 г (1,69 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 27 ч. Выход: 0,16 г (28 %). Rf = 0,56 (а), т. пл. = 69-70 ºС (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С 75,48; Н 6,59; C21H22N2О2; вычислено, %: С 75,45; Н 6,63.

Этиловый эфир (Z)-3-[(1,7-диметил-2-фенил-1Н-индолил-5)амино]-2-бутеновой кислоты (6) получают аналогично из 0,24 г (1,02 ммоль) 5-амино-1,7-диметил-2-фенилиндола (2) и 0,25 г (1,07 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 25 ч. Выход: 0,12 г (34 %). Rf = 0,62 (а), т. пл. = 145-146 ºС (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С 75,78; Н 6,90; C22H24N2О2; вычислено, %: С 75,83; Н 6,94.

Общая методика циклизации енаминов. Енамин нагревают в кипящем дифениле 20-30 мин. По окончании реакции (хроматографический контроль) еще теплую реакционную массу выливают в гексан. Выпавший осадок отфильтровывают и многократно промывают горячим гексаном от дифенила.

4,7-Диметил-2-фенил-6,9-дигидро-3Н-пирроло[3,2-f]хинолин-9-он (7). А. Получают из 0,20 г (0,63 ммоль) енамина 3. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,14 г (73 %). Б. Получают из 0,075 г (0,22 ммоль) енамина 5. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,02 г (31 %). Rf = 0,70 (б), т. пл. = 192-193 ºС (из этанола). Найдено, %: С 79,19; Н 5,60; C19H16N2О; вычислено, %: С 79,14; Н 5,59.

3,4,7-Триметил-2-фенил-6,9-дигидро-3Н-пирроло[3,2-f]хинолин-9-он (8).

А. Получают из 0,114 г (0,34ммоль) енамина 4. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,072 г (70 %). Б. Получают из 0,089 г (0,26 ммоль) енамина 6. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,047 г (61 %). Rf = 0,84 (б), т. пл. > 276 (из этанола). Найдено, %: С 79,39; Н 6,05; C20H18N2О; вычислено, %: С 79,44; Н 6,00.

Спектральные характеристики соединений 3-8 приведены в табл. 1.

Результаты исследования и их обсуждение

При нагревании аминоиндолов 1, 2 с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты в абсолютном бензоле в присутствии каталитических количеств ледяной уксусной кислоты получены енамины 3-6.

 

Таблица 1 Спектральные параметры соединений 3-8

Соединение

Спектр ЯМР 1Н,δ, м.д., J, Гц

Уф спектр

λ max

lg ε

3

1,92 (3Н, с, С = С-СН3), 2,54 (3Н, с, 7-СН3), 3,57 (3Н, с, ОСН3),
4,62 (1Н, с, = СНвин), 6,74 (1Н, с, Н-3), 6,86 (1Н, с, Н-4), 7,17 (1Н, с, Н-6), 7,31 (1Н, т, J = 8, р-H, 2-Ph), 7,47 (2Н, т, J = 8, m-H,
2-Ph), 7,93 (2Н, д, J = 8, о-H, 2-Ph),10,23 (1Н, с, 5-NН), 11,16 (1Н, с, Н-1)

207

225 пл

310

4,42

4,30

4,61

4

1,94 (3Н, с, С = С-СН3), 2,75 (3Н, с, 7-СН3), 3,57 (3Н, с, ОСН3), 3,90 (3Н, с, 1-СН3), 4,64 (1Н, с, = СНвин), 6,48 (1Н, с, Н-3), 6,50 (1Н, с, Н-4), 7,42-7,53 (6Н, м, J = 8, Н-6, р-H, m-H, о-H 2-Ph), 10,23 (1Н, с, 5-NН)

204

228

303

4,23

4,25

4,44

5

1,20 (3Н, т, J = 8, ОСН2СН3), 1,92 (3Н, с, С = С-СН3), 2,53 (3Н, с, 7-СН3), 4,06 (2Н, к, J = 8, ОСН2СН3), 4,61 (1Н, с, = СНвин), 6,73 (1Н, с, Н-3),
6,86 (1Н, с, Н-4), 7,17 (1Н, с, Н-6), 7,33 (1Н, т, J = 8, р-H, 2-Ph), 7,46 (2Н, т, J = 8, m-H, 2-Ph), 7,92 (2Н, д, J = 8, о-H, 2-Ph), 10,25 (1Н, с, 5-NН), 11,16 (1Н, с, Н-1)

207

231 пл

314

4,21

4,074,42

6

1,22 (3Н, т, J = 8, ОСН2СН3), 1,92 (3Н, с, С = С-СН3), 2,76 (3Н, с, 7-СН3), 3,91 (3Н, с, 1-СН3), 4,06 (2Н, к, J = 8, ОСН2СН3), 4,62 (1Н, с, = СНвин), 6,49 (1Н, с, Н-3), 6,74 (1Н, с, Н-4), 7,19 (1Н, с, Н-6), 7,42-7,58
(5Н, м, J = 8, р-H, m-H, о-H 2-Ph), 10,27 (1Н, с, 5-NН)

205

229

303

4,31

4,34

4,55

7

2,35 (3Н, с, 4-СН3), 2,65 (3Н, с, 7-СН3), 5,95 (1Н, с, Н-8), 7,04 (1Н, с, Н-1), 7,32 (1Н, т, J = 8, р-H, 2-Ph), 7,42 (2Н, т, J = 8,
m-H, 2-Ph), 7,93 (1Н, с, Н-5), 7,94 (2Н, д, J = 8, о-H, 2-Ph), 11,44 (2Н, с, H-6, H-3).

205

228

249

299

360

4,32

4,31

4,174,09

4,18

8

2,35 (3Н, с, 7-СН3), 2,85 (3Н, с, 4-СН3), 3,99 (3Н, с, 3-СН3),
5,95 (1Н, с, Н-8), 7,04 (1Н, с, Н-1), 7,42 (1Н, т, J = 8, р-H, 2-Ph), 7,49-7,57 (4Н, м, J = 8, m-H, о-H, 2-Ph), 7,67 (1Н, с, Н-5), 11,55 (1Н, с, H-6).

213

223

251

290

345

4,57

4,59

4,444,31

4,37

Строение енаминов 3, 4 подтверждается наличием в спектре ЯМР 1Н сигналов протонов метоксильной группы (3,57 м. д.), а также = С-СН3, 7-СН3, = СНвин., ароматических водородов Н-3, -4, -6, фенильной группы 2-Ph (два триплета и дублет), 5-NH, N-H пирр. (для 3), 1-СН3, (для 4). Аналогичная картина наблюдается и для енаминов 5, 6. Различие состоит лишь в отсутствии сигнала протонов метоксильной группы и в наличии триплета и квадруплета протонов этоксильной группы. Анализируя спектры ЯМР 1Н соединений 3-6 (табл. 1), мы пришли к выводу о существовании их в растворе ДМСО-d6 исключительно в Z-форме. Об этом свидетельствует слабопольный сдвиг сигналов = СНвин. по сравнению с возможной Е-формой. Полученные результаты строго согласуются с ранее рассмотренными в работе [3] параметрами отнесения енаминов к Z- и E-изомерам.

Данные по УФ-спектрам, приведенные в табл. 1, согласуются с полученными нами ранее результатами для других енаминокарбонильных соединений подобного строения [3, 4].

С целью получения пирролохинолинов с определенным сочленением колец и изу­чения особенностей направления образования пиридинового цикла при наличии в бензольном кольце двух альтернативных свободных орто-положений, а также возможного влияния на этот процесс метильных заместителей в бензольном кольце и у атома азота, енамины 3-6 были подвергнуты нагреванию в дифиниле (280 °С).

Продуктами термической циклизации соединений 3-6 следовало ожидать линейные пирроло[2,3-g]хинолины, исходя из более реакционноспособного положения С(6) согласно квантово-химическим расчетам величин эффективных зарядов на отдельных атомах, представленных в табл. 2.

Как видно из табл. 2, величины эффективных отрицательных зарядов в молекулах соединений 3-6 на атомах С(6) на 0,05 ат. ед. больше, чем на атомах С(4). Величины положительного эффективного заряда на атоме С(8) сложноэфирной группы для всех соединений одинаковы. Следовало бы ожидать при термической циклизации замыкание цикла с участием атомов С(8) и С(6). Однако, по-видимому, определенное влияние на направление циклизации оказывают пространственные требования 7-СН3 группы. Вследствие этого продуктами термической циклизации являются исключительно ангулярные пирроло[3,2-f]хинолины 7, 8 в хи- нолоновой форме, то есть замыкание пиридинового цикла реализуется за счет атомов С(8) и С(4).

Таблица 2 Величины эффективных зарядов (ат. ед.) на углеродных атомах молекул структур 3-6

Номер атома

Структуры

3

4

5

6

3

-0,1421

-0,1531

-0,1423

-0,1533

4

-0,0506

-0,0510

-0,0614

-0,0616

6

-0,1051

-0,1110

-0,1054

-0,1111

8

0,4372

0,4374

0,4373

0,4375

 

 

 

 

 

В спектре ЯМР 1Н соединения 7 (см. табл. 1) имеются: сигналы метильных групп, синглеты 1-, 5-, 9-, N-H, а также дублет и два триплета фенильных протонов. Аналогично енаминам 3, 5, превращающимся в соединение 7, соединения 4, 6 циклизуются в пирролохинолин 8. В спектре ЯМР 1Н соединения 8 наблюдаются те же закономерности, что и для пирролохинолина 7. Различие состоит лишь в отсутствии сигнала протона Н-3 и в наличии синглета протонов группы 3-СН3. Угловое сочленение колец подтверждают слабопольные химические сдвиги Н-1 (7,04 м.д.), находящегося в пери-положении к γ-пиридоновому атому кислорода, а также соотнесение химических сдвигов β-Н в пиридоновом кольце найденых в экспериментальных спектрах (5,94 м. д.) с теоретическими - для угловых и линейных структур (табл. 3).

Кроме того, химические сдвиги β-Н при 5,95 м.д. в пиридиновом кольце характеризуют тонкое строение соединений 7, 8, как хинолоновую, что согласуется с литературными данными [5].

Но наиболее информативным для отнесения рассматриваемых структур к угловому или линейному типу являются электронные спектры, в которых для каждого из изомеров с различной интенсивностью проявляется коротковолновая полоса при 243-251 нм и более динноволновая при 270-290 нм. Последняя менее интенсивна для углового изомера, чем для линейного, что согласуется с литературными данны- ми [1], и позволяет отнести соединения 7, 8 к угловым структурам. УФ спектры соединений 7, 8 практически идентичны, что подтверждает однотипность их строения.

Таким образом, енамины 3-6 в условиях термической циклизации превращаются в угловые пирроло[3,2-f]хинолины 7, 8, то есть замыкание пиридинового цикла реализуется за счет положения 4, несмотря на наличие альтернативного более реакционноспособного для циклообразования положения 6, что, по-видимому, объясняется стерическим влиянием 7-CH3 группы, которая препятствует образованию линейных пирролохинолинов.

Таблица 3 Химические сдвиги характеристических протонов в экспериментальных и расчетных спектрах ЯМР 1Н пирроло[3,2-f]- и пирроло[2,3-g]хинолонов ,b, ,b

Номер атома

Химические сдвиги протонов структур , 8a в расчетных спектрах, м.д.

Химические сдвиги протонов структур 7, 8 в экспериментальных спектрах, м.д.

Номер атома

Химические сдвиги протонов структур 7b, 8b в расчетных спектрах, м.д.

7

8

7b

8b

1

6,82

6,71

7,04

7,67

3

6,66

6,43

5

7,67

7,51

7,93

7,93

4

6,82

6,61

8

5,90

5,90

5,95

5,95

7

5,73

5,73

Заключение

  1. В ходе проведенного исследования впервые изучены реакции конденсации 5-амино-7-метил-, 5-амино-1,7-диметил-2-фенилиндолов с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты, при этом было доказано протекание реакции с участием только карбонильной группы, что позволило получить енамины в Z-форме, ранее не описанные в литературе. Обнаружено, что метильный заместитель у пиррольного атома азота, по-видимому, за счет положительного индуктивного влияния в некоторой мере усиливает реакционную способность 5-аминоиндолов в реакциях конденсации, что выражается в более крат­ковременном интервале ее проведения.
  2. Изучение реакций продуктов конденсации 5-амино-7-метил-2-фенил-, 5-амино-1,7-диметил-2-фенилиндолов и метилового эфира ацетоуксусной кислоты в условиях термической циклизации позволило разработать методы получения двух ранее не известных пирроло[3,2-f]хинолина, потенциальных биологически активных соединений. Последние также образуются в ходе термического циклообразования продуктов конденсации этих же аминоиндолов с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты.

Работа выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., ГК № П988 от 27 мая 2010 г.

Рецензенты:

  • Танасейчук Б.С., д.х.н., профессор, профессор кафедры органической химии Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарева, г. Саранск;
  • Бузулуков В. И., к.х.н., д.т.н., профессор, профессор кафедры физической химии Мордовского государственного университета имени Н. П. Огарева, г. Саранск.

Работа поступила в редакцию 14.02.2012.