История терапии ХЛЛ показала, что применение алкилирующих агентов (хлорамбуцил, циклофосфан) более чем у 75 % больных сопровождается развитием инфекционных осложнений преимущественно бактериальной этиологии, несколько реже - вирусной. При этом наиболее часто поражается бронхолегочная система в виде острых фарингитов, бронхитов и пневмоний. Грибковые и вирусные инфекции встречаются редко и обычно наблюдаются у соматически тяжелых пациентов в период глубокой нейтропении [5, 8]. Новые программы химио- и иммунохимиотерапии, безусловно, способствуют изменению частоты и характера инфекционных осложнений. Так, по мнению ряда авторов, длительное и глубокое подавление Т-лимфоцитов монокло- нальными анти-CD52 антителами (алем-тузумаб) приводит к развитию инфекций более чем у 50 % больных. Самыми опасными указаны такие инфекции, как септицемия, пневмоцистная пневмония, системный аспергиллёз, кандидоз, распространенный herpes zoster, цитомегаловирусная инфекция [4, 6, 7, 9, 10]. Однако данные о частоте и структуре инфекционных осложнений у больных ХЛЛ на фоне лечения алемтузумабом весьма противоречивы. В связи с этим изучение этиологических и клинических особенностей инфекционных осложнений при терапии моноклональными анти-CD52 антителами является актуальной проблемой. Своевременная и точная диагностика инфекций, а также их адекватная профилактика позволят улучшить результаты лечения и повысить качество жизни больных ХЛЛ, получающих алемтузумаб.
Целью настоящей работы явилось изучение частоты и характера инфекционных осложнений у больных ХЛЛ в процессе лечения алемтузумабом.
Материалы и методы исследования
В исследование включены 35 больных ХЛЛ, среди которых было 30 (86 %) мужчин и 5 (14 %) женщин. Возраст пациентов колебался от 35 до 69 лет (медиана возраста - 54 года). У 28 (80 %) больных констатирована стадия В, у 7 (20 %) - стадия С по классификации J. Binet. Общее состояние по шкале ECOG у 28 (80 %) пациентов было < 2 баллов.
Верификация диагноза ХЛЛ проводилась по общепринятым критериям, включавшим общий анализ крови, данные миелограммы пунктата грудины, им- мунофенотипирование лимфоидных элементов периферической крови и костного мозга, гистологическое исследование биоптата лимфоузла и трепанобиоптата задней ости подвздошной кости с иммуногистохимией. У 10 (29 %) больных заболевание диагностировано впервые, у 11 (31 %) пациентов зарегистрирована рефрактерность к ранее проводимой терапии, 14 (40 %) больных имели рецидив ХЛЛ. Предшествующая терапия включала алкилирующие препараты (лейкеран) и/или такие флударабинсодержащие режимы лечения, как флударабин и циклофосфан (FC), ритуксимаб, флударабин и циклофосфан (RFC), флударабин, циклофосфан и митоксантрон (FCM).
В нашем исследовании 18 пациентов получали алемтузумаб в монорежиме по 30 мг 3 раза в неделю в течение 8-16 недель, а 17 больных лечились комбинацией FluCam до 6 курсов (флударабин 25 мг/м2 внутривенно и алемтузумаб 30 мг подкожно в течение 3 дней, каждые 28 дней).
Учитывая высокий риск реактивации цитомега- ловирусной инфекции, 16 пациентов на протяжении всего периода лечения и в течение 2 месяцев после его завершения получали ацикловир по 200 мг 4 раза в день, а 19 больных - валганцикловир по 450 мг 2 раза в сутки. Для предупреждения пневмоцистной пневмонии использовался триметоприм/сульфаметоксазол по 960 мг 3 раза в неделю. С целью профилактики грибковой инфекции с момента развития нейтропении (количество лейкоцитов менее 1,0-109/л) и назначения антибиотиков к терапии подключался флуконазол внутрь по 150 мг в день. Кроме того, сопроводительная терапия включала введение внутривенного нормального человеческого иммуноглобулина по 15 г ежемесячно (от 4 до 6 инфузий за период лечения).
У всех пациентов проводился мониторинг ДНК цитомегаловируса (ЦМВ), вирусов Эпштейна-Барр, герпеса 1 и 2 типов, гепатита В и РНК вируса гепатита С перед началом лечения и каждые 1-2 недели в процессе терапии с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Также для изучения динамики маркеров цитомегаловирусной инфекции определялся титр специфических антител IgM и IgG в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА).
В процессе иммунохимиотерапии для выявления возможных очагов инфекции использовались клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. С целью микробиологического подтверждения инфекции применялся бактериологический анализ образцов венозной крови (при появлении лихорадки выше 38 °С), мокроты, мочи, мазков из зева и носа. Выявление грибов рода Candida проводилось культуральным методом.
Статистический анализ полученных результатов выполнялся с помощью специализированного статистического пакета «STATISTICA 6.0». При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ частоты инфекционных осложнений у больных ХЛЛ на фоне применения алемтузумаба в монорежиме и в сочетании с флударабином показал, что на протяжении всего периода лечения инфекции наблюдались у 17 (49 %) пациентов. При этом существенных различий в частоте возникновения инфекционных осложнений между группами больных, получавших различные программы имму- нохимиотерапии, не отмечено (p > 0,05). Так, инфекции при монотерапии алемтузумабом встречались у 9 (50 %) пациентов, а при использовании комбинации FluCam - у 8 (47 %) больных. Все случаи инфекций оказались курабельными.
Следует отметить, что среди больных, положительно ответивших на терапию моноклональными анти-CD52 антителами, инфекции наблюдались достоверно реже, чем среди пациентов, резистентных к лечению (31 и 89 % соответственно, р = 0,002). Полученные нами результаты согласуются с данными литературы [3, 8, 9].
На следующем этапе работы мы изучили структуру инфекционных осложнений в зависимости от программы лечения. Установлено, что на фоне монотерапии алемтузумабом у 7 (39 %) больных произошла реактивация цитомегаловирусной инфекции. Из них - у 2 (11 %) пациентов выявление положительного ПЦР-теста сопровождалось развитием лихорадки, что явилось причиной временной отмены препарата. Лечение цитомегаловирусной инфекции проводилось ганцикловиром по 10 мг/кг/ сут внутривенно до разрешения лихорадки и негативного ПЦР-теста. В 1 (6 %) случае в период монотерапии алемтузумабом была выявлена пневмония бактериальной этиологии, а еще 1 (6 %) больной перенес острый фаринготрахеит.
В группе пациентов, получавших алем- тузумаб в сочетании с флударабином, структура инфекционных осложнений была несколько иной. У 3 (18 %) пациентов отмечалась бессимптомная реактивация ци- томегаловирусной инфекции, у 2 (12 %) больных наблюдались инфекции верхних дыхательных путей в виде ринита и бронхита, в 2 (12 %) случаях противоопухолевое лечение осложнилось ОРВИ и у 1 (6 %) больного диагностирована бактериальная пневмония (табл. 1).
Таблица 1. Частота инфекционных осложнений у больных ХЛЛ на фоне лечения алемтузумабом
|
Инфекционные осложнения |
Частота инфекционных осложнений |
|
|
1-я группа (n = 18) |
2-я группа (n = 17) |
|
|
Реактивация цитомегаловирусной инфекции |
7 (38,89 %) |
3 (17,65 %)* |
|
Пневмония |
1 (5,56 %) |
1 (5,88 %) |
|
Инфекции верхних дыхательных путей (риниты, фарингиты, бронхиты) |
1 (5,56 %) |
2 (11,76 %) |
|
ОРВИ |
- |
2 (11,76 %) |
|
Всего |
9 (50,01 %) |
8 (47,05 %) |
Примечание: * - достоверность различий между группами больных (р < 0,05);
- 1- я группа - больные, получавшие алемту- зумаб в монорежиме;
- 2- я группа - пациенты, получавшие программу FluCam.
Как видно из представленного материала, наиболее частым инфекционным осложнением при применении алемтузу- маба была реактивация цитомегаловирус- ной инфекции, она встречалась у 10 (29 %) больных ХЛЛ. Необходимо отметить, что до начала лечения 32 (91 %) пациента были ЦМВ-серопозитивны (IgG+), у 3 (9 %) больных антитела IgG к ЦМВ не выявлялись. В ходе исследования первичного инфицирования больных ХЛЛ вирусом цитомегалии не зарегистрировано.
На фоне монотерапии алемтузумабом реактивация цитомегаловирусной инфекции наблюдалась в 2 раза чаще, чем при применении комбинации FluCam (39 % против 18 %, р = 0,043). Возможно, это связано с различной суммарной дозой алемтузума- ба в проведенных программах лечения. Так, больные, которым назначали алемтузумаб в монорежиме, получили в среднем 1074 мг (720-1440 мг), а пациенты на программе FluCam - 515 мг (360-540 мг) препарата (p < 0,001). Обращал внимание тот факт, что обнаружение ДНК цитомегаловируса в сыворотке крови происходило на 3-8 неделе монотерапии алемтузумабом и после 3-4 курсов терапии комбинацией FluCam, когда число Т-лимфоцитов в периферической крови было наиболее резко снижено (менее 200 клеток/мкл).
При оценке эффективности профилактики вирусных инфекций выявлено, что в группе пациентов, получавших в качестве предупредительной терапии ацикловир, реактивация ЦМВ отмечалась у 7 (44 %) больных и в 2 случаях сопровождалась клиническими проявлениями в виде длительной лихорадки и необходимостью назначения терапии парентеральным ганцикловиром. Тогда как в группе больных, получавших ванганцикловир, реактивация ЦМВ встречалась лишь у 3 (16 %) пациентов и была бессимптомной (р = 0,032). Данный факт, вероятнее всего, можно объяснить некоторым различием в противовирусном механизме действия этих препаратов и более высокой биодоступностью валганцикловира.
Тяжелые инфекционные осложнения в процессе терапии алемтузумабом были диагностированы у 2 (6 %) пациентов. В одном случае развилась очаговая пневмония в нижней доле левого легкого, в другом - двусторонняя нижнедолевая интерстициальная пневмония, что было подтверждено рентгенологическим исследованием легких. В результате бактериологического исследования мокроты был выделен Streptococcus pneumoniae. На фоне проведения адекватной антибактериальной терапии оба пациента были успешно излечены.
Вирусов Эпштейна-Барр, герпеса 1 и 2 типов, гепатитов В и С в процессе терапии моноклональными анти-CD52 антителами не выявлено.
У всех больных при повышении температуры до фебрильных цифр (выше 38 °С) проводилось бактериологическое исследование венозной крови. Во всех случаях результаты анализа гемокультур были отрицательными.
Важную роль в развитии инфекций играет видовой состав возбудителей. В этой связи нами был изучен спектр микроорганизмов слизистой оболочки зева и носовых ходов у больных ХЛЛ до начала лечения и в процессе терапии алемтузумабом. Было выполнено 70 исследований микрофлоры зева и 60 исследований микрофлоры носа. При этом статистически значимых различий установить не удалось (p > 0,05). Отмечено, что в посевах из зева преобладала грамположительная флора, характерная для полости рта - Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis. Среди дрожжевых грибов, выделенных из зева, преобладали грибы рода Candida albicans (табл. 2).
Таблица 2. Спектр микроорганизмов в посевах из зева у больных ХЛЛ в процессе терапии алемтузумабом
|
Виды микроорганизмов |
Частота встречаемости микроорганизмов, абс.( %) |
|
|
До лечения |
В процессе терапии алемтузу- мабом |
|
|
Грамотрицательные бактерии В том числе: Escherichia coli Enterobacter spp. |
5 (12,5) 2 (5,0) 3 (7,5) |
4 (9,5) 2 (4,8) 2 (4,8) |
|
Грамположительные бактерии В том числе: Staphylococcus aureus Enterococcus spp. Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae Staphylococcus epider- midis |
27 (67,5) 1 (2,5) 3 (7,5) 18 (45,0) 5 (12,5) |
28 (66,7) 2 (4,8) 2 (4,8) 20 (47,6) 1 (2,4) 3 (7,1) |
|
Грибы В том числе: Candida albicans Саndida crusei Candida ciferrii |
8 (20,0) 7 (17,5) 1 (2,5) |
10 (23,8) 8 (19,0) 2 (4,8) |
|
Всего |
40 (100,0) |
42 (100,0) |
В посевах из носа у больных ХЛЛ как до лечения, так и при терапии алемтузумабом доминировал Staphylococcus epidermidis (95 и 90 % соответственно). Рост Staphylococcus aureus был обнаружен лишь в одном случае в процессе лечения алемтузумабом. Дрожжевые грибы со слизистой оболочки носовых ходов не были выделены ни у одного из пациентов.
Выводы
- Терапия ХЛЛ моноклональными анти- CD52 антителами на фоне сопутствующей противовирусной и антибактериальной профилактики сопровождалась развитием инфекционных осложнений у 49 % больных, в том числе тяжелых инфекций - у 6 %.
- У 29 % больных ХЛЛ, получавших алемтузумаб, выявлялась реактивация цитомегаловирусной инфекции, из них у 80 % - с отсутствием клинических проявлений инфекции. На фоне монотерапии алемтузумабом реактивация цитомегаловирусной инфекции встречалась в 2 раза чаще, чем при применении комбинации FluCam.
- Валганцикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции при лечении больных ХЛЛ алемтузумабом более эффективен и целесообразен к применению в клинической практике, чем ацикловир.
- Бактериологическое исследование мазков из зева у больных ХЛЛ выявило преобладание грамположительной флоры, частота колонизации которой достоверно не изменялась в процессе терапии моноклональными анти-CD52 антителами.
Рецензенты:
- Никитин Е.Н., д.м.н., профессор, профессор кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава», г. Ижевск;
- Смирнова А.И., д.м.н., профессор кафедры микробиологии с вирусологией и иммунологией ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия России», г. Киров.
Работа поступила в редакцию 31.05.2011.