Ранняя диагностика и лечение отечно-инфильтративной формы рака молочной железы (РМЖ) являются актуальными проблемами онкологии. Несмотря на относительно низкий процент (3-7%) встречаемости указанной клинической формы патологии в структуре злокачественных новообразований молочной железы, отечно-инфильтративная форма заболевания характеризуется чрезвычайно быстрым развитием признаков опухолевой прогрессии, а также низким процентом экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона на малигнизированных клетках, низкой безрецидивной выживаемостью, высокой летальностью [2, 4, 9].
Известно, что онкологические больные погибают, как правило, не от первичной, основной опухоли, а от метастазирования клеток неоплазии. Причем инвазивность и метастазирование малигнизированных клеток обеспечиваются в определенной степени экспрессией онкогенных протеаз. Доказано, что при РМЖ в зоне неоплазии возникает резкое возрастание активности активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типа, а также ингибиторов активаторов плазминогена [6, 7, 8].
До настоящего момента остается в значительной мере не изученным состояние коагуляционного звена системы гемостаза и фибринолиза при различных клинических форах рака молочной железы (РМЖ), а также при различной степени распространения неоплазии. Между тем, именно активация протеолитических систем, в частности, фибринолитической, играет важную роль важную роль в инвазивности малигнизированных клеток и развитии метастазирования [2, 5].
Целью исследования явилось изучение коагуляционного потенциала и активности фибринолитической системы крови, а также показателей клеточного состава периферической крови, в группе больных первичной отечно - инфильтративной формой РМЖ.
Материалы и методы
Оценка характера изменений параметров коагуляционного гемостаза и фибринолиза проведена по общепринятым показателям, таким как: протромбиновое время, протромбиновый индекс, протромбиновое отношение, а также тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ-тест), уровень фибриногена и скорость фибринолиза. Показатели коагуляционного звена гемостаза и фибринолиза сопоставлялись с изменением клеточного состава периферической крови, играющего важную роль в регуляции основных и альтернативных механизмов формирования протромбиназной активности крови и процессов фибринолиза. Клинико-лабораторные исследования проведены у 36 пациенток с отечно-инфильтративной формой РМЖ, находившихся на лечении в отделении онкологии НУЗ ДКБ г.Саратова с 2004г. по 2006г. Контрольную группу составили 36 клинически здоровых женщин.
Результаты исследования
В группе больных с отечно - инфильтративной формой РМЖ выявлены следующие сдвиги показателей состояния прокоагулянтных механизмов системы гемостаза: удлинение протромбинового времени, возрастание протромбинового отношения и снижение протромбинового индекса, что характеризовало начинающуюся коагулопатию потребления - вторую стадию хронического ДВС - синдрома. В то же время отмечалось выраженное возрастание времени АЧТВ, что указывало на снижение активности факторов внутреннего механизма формирования протромбиназной активности (табл. 1).
Таблица 1. Характер изменения показателей коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза у больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ
|
Группы наблюдения Изучаемые показатели |
Контрольная группа |
Отечно-инфильтративная форма РМЖ |
|||
|
n |
M+m |
n |
M+m |
P |
|
|
Протромбиновое время (в сек.) |
36 |
16,5+0,61 |
36 |
23,1+0,12 |
Р<0,001 |
|
Протромбиновый индекс (%) |
36 |
100,5+3,01 |
36 |
76,9+1,84 |
Р<0,001 |
|
Протромбиновое отношение |
36 |
0,9+0,06 |
36 |
1,4+0,11 |
Р<0,001 |
|
АЧТВ (в сек.) |
36 |
31,2+1,01 |
36 |
42,4+1,04 |
Р<0,001 |
|
Тромбиновое время (в сек.) |
36 |
16,3+0,27 |
36 |
22,7+0,24 |
Р<0,001 |
|
Фибриноген (г/л) |
36 |
3,1+0,15 |
36 |
6,2+0,08 |
Р<0,001 |
|
Фибринолиз (мин.) |
36 |
9,1+0,28 |
36 |
3,2+0,15 |
Р<0,001 |
Примечание: Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля
Важнейшим показателем оценки коагуляционного гемостаза является тромбиновое время, которое было изучено в комплексе с вышеописанными показателями в исследуемой группе больных.
Известно, что тромбиновое время - это время свертывания плазмы под влиянием тромбина, стандартизированного по активности на контрольной плазме и характеризует скорость превращения фибриногена в фибрин [3, 5].
В группе больных с отечно - инфильтративной формой РМЖ имело место прогрессирующее удлинение тромбинового времени и соответственно нарушение трансформации фибриногена в фибрин. Одновременно отмечалось увеличение концентрации фибриногена в крови по сравнению таковым показателем контроля (Табл. 1).
Как известно, фибриноген является белком острой фазы, поэтому любой воспалительный процесс специфической и неспецифической природы, в частности, развивающийся перифокально вокруг очага опухолевого поражения молочной железы, когда имеет место диффузное расположение раковых клеток, сопровождается развитием синдрома системного воспалительного ответа и усилением синтеза острофазных белков [7, 8].
В процессе клинико-лабораторных исследований было установлено, что у больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ активация фибринолитической системы крови носила чрезвычайно выраженный характер, о чем свидетельствовало резкое укорочение времени лизиса фибринового сгустка по сравнению с таковым показателем контроля (табл. 1). При изучении показателей клеточного состава периферической крови у больных с отечно-инфильтративной формы РМЖ не выявлено изменений со стороны красной крови. В то же время имели место нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (Р<0,05), моноцитоз (Р<0,001), эозинофилия (Р<0,01), базофилия (Р<0,01), выраженная лимфопения (Р<0,001), ускорение СОЭ (Р<0,001), уровень тромбоцитов несколько снижался (Р<0,05).
Изменения со стороны белой крови свидетельствовали о развитии реактивной пролиферации миело-моноцитарного ростка костного мозга в ответ на усиление продукции ГКСФ, отмеченного нами ранее [1]. Тромбоцитопения «потребления» явилась одним из факторов выявленных нами гипокоагуляционных сдвигов. В то же время, как известно, лимфопения - интегративный показателей иммунодефицитного состояния, возникающего как одно из проявлений паранеопластических сдвигов при РМЖ, что также отмечено нами ранее [1].
Таким образом, выявленная нами закономерность резкой активации системы фибринолиза при отечно-инфильтра-тивной форме РМЖ играет важную роль не только в патогенезе кровотечений, осложняющих онкологические заболевания, но и в повышении инвазивности и активации метастазирования малигнизированных клеток.
Известно, что плазмин способен разрушать внеклеточные матричные протеины за счет активации прометаллопротеаз, в частности коллагеназ четвертого типа, что способствует формированию «ложа» для метастазирующих клеток в отдаленных от первичного очага неоплазии органах и тканях [3, 5].
Полученные данные убедительно свидетельствуют о целесообразности использования в комплексной терапии РМЖ ингибиторов фибринолиза, что значительно повысит эффективность лечения заболевания, предотвратит или в определенной степени ингибирует формирование метастатических очагов неоплазии.
Выводы:
- Отечно-инфильтративная форма РМЖ даже без клинических признаков метастазирования развивается на фоне гипокоагуляционных сдвигов, развития нейтрофильного лейкоцитоза, моноцитоза, эозинофильно-базафильной ассоциации, а также лимфопении, тромбоцитопении, ускорения СОЭ.
- К одной из важных закономерностей расстройств коагуляционного потенциала крови при отечно-инфильтративной форме РМЖ относится активация системы фибринолиза на фоне возрастания уровня фибриногена в крови.
- Активация фибринолитической системы при отечно-инфильтративной форме РМЖ является прогностически неблагоприятным сдвигом, одним из патогенетических факторов повышения инвазивности опухолевых клеток и их метастатического потенциала.
- Закономерная активация системы фибринолиза у больных отечно-инфильтративной формой РМЖ требует незамедлительного использования ингибиторов протеаз в комплексной терапии заболевания при обязательном мониторинге интегративных показателей коагуляционного гемостаза.
- Показатели коагуляционного гемостаза, фибринолиза, клеточного состава периферической крови могут быть использованы в качестве дополнительных прогностических критериев течения заболевания и оценки его эффективности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Барсуков В.Ю., Плохов В.Н., Лосев О.Э., Гречишникова Т.В. Характер изменения уровня цитокинов у больных с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы // С.Петербург.- Материалы первой международной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы»,2004.- с.96
- Бредер В.В. Анемия при раке молочной железы // Маммология, 2006.-№3.-с.48-53
- Лактионов К.П., Беришвили А.И. Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы // Маммология, 2006.-№3.-с.19-25
- Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы // Практическое руководство по лечению.- Москва, 2004 - 332
- Нелюбина Л. Диагностика и лечение рака молочной железы. Врач 2003 №10 38-41
- Путырский Л.А. Рак молочной железы. Минск: Высшая школа.-1998.-95с.
- Салов И.А., Чеснокова Н.П., Абу Шарах Имад Состояние коагуляционного гемостаза при аденоматозе и раке эндометрия // Успехи современного естествознания.- Москва.-2003.-№.2-С.87
- Чеснокова Н.П., Афанасьева Г.А., Герасимова М.В. Уровень лимфоцитов в периферической крови в условиях нарушения гомеостаза при воздействии факторов инфекционной и неинфекционной природы // Успехи современного естествознания.-2005.-№7.-С.24
- Ludwig H., van Belle S., Barrett-Lee P. Et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): the first large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40:2293-307