Введение. Повышение эффективности лечения больных раком органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе и колоректальным раком (КРР), относится к актуальным и сложным проблемам клинической онкологии. Из всего арсенала применяемых методов лечения КРР в настоящее время основным остается хирургический [Воробьев Г.И. и соавт., 2007; Васильев С.В. и соавт., 2008; Paquette IM et al, 2010]. Совершенствование хирургической техники при данной патологии приближается к пределу своих возможностей, а отдаленные результаты лечения, тем не менее, остаются неудовлетворительными [Хубезов Д.А., Огорельцев А.Ю., 2007; Han JG et al, 2010], особенно в группе геронтологических больных. Изменения в иммунной системе онкологических больных чрезвычайно сложны и характеризуются дисбалансом различных ее звеньев [Кампова-Полевая Е.Б., 1989]. При хирургическом вмешательстве разнообразные стресс-агенты, метаболиты и анестетики вызывают снижение количества циркулирующих активных лимфоцитов, а также их гипофункцию. При таком состоянии массивной лимфопении развивается вторичный иммунодефицит, относящийся по механизмам взаимодействия к гуморальному вторичному иммунодефициту [Гришина Т.И. 2000]. Тип вторичного иммунодефицита, возникающий также при проведении оперативного агрессивного химиотерапевтического противоопухолевого лечения, относится к комбинированному [Ярилин А.А., 1999].
Оперативные вмешательства у больных КРР связаны со значительной травматизацией тканей, что является причиной усиленного образования активных форм кислорода (АФК), нарастания явлений окислительного стресса (ОС) и усугубления дисфункции иммунной системы. Учитывая это, данной категории больных рекомендуется применять в периоперационном периоде медикаментозные средства, обладающие свойствами неспецифической защиты организма на основании их иммуномодулирующих, антиоксидантных и антигипоксантных свойств. К данной группе препаратов относят «Галавит» и «Тамерит», которые представляют комбинацию синтетических производных фталгидазида.
В настоящее время «Тамерит» находит все более широкое применение в практической медицине, в том числе и хирургической практике, для лечения и профилактики тяжелых осложнений после хирургических вмешательств [Мустафаев Маг. Ш., Тхазаплижева Л.В., 2003; Абидов М.Т. и др., 2004]. При этом можно отметить его нормализующий эффект воздействия на дисбаланс в системе про-/антиоксиданты при его использовании в периоперационном периоде у хирургических больных. При гиперактивации ферментов системы антиоксидантной защиты (АОЗ), что имеет место на ранних стадиях воспалительного процесса и во время хирургических манипуляций, он способен оказывать ингибирующий эффект, при угнетении активности ферментов данной системы способен оказывать стимулирующий эффект, по-видимому, за счет своих антигипоксантных
свойств.
Цель исследования
Изучить влияние препарата «Тамерит» на показатели системы АОЗ крови и уровень токсичности биологических сред при включении его в схемы комплексного лечения хирургических больных с КРР.
Материалы и методы
Тщательному анализу подверглись показатели крови 26 оперированных больных, получающих «Тамерит» в периоперационнном периоде (основная группа №1) и 20 больных, получающих традиционную базисную терапию (группа сравнения №2), у которых изучались показатели системы АОЗ до операции, в 1-е, 3-и и 12-е послеоперационные сутки. Контролем служили показатели крови 25 условно здоровых доноров, без диагностированного опухолевого процесса и выраженной соматической патологии, сравнимых по возрасту с исследуемыми группами.
В работе исследовались показатели активности ферментов АОЗ супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ), а также уровень сульфгидрильных групп как ключевого показателя неферментного звена системы АОЗ. Была определена общая антиоксидантная активность (АОА) плазмы крови амперометрическим способом (Яуза-ААА-01). Уровень генерации продуктов свободно-радикального окисления (СРО) и, как следствие ОС, контролировался с использованием биофизического хемилюминесцентного метода регистрации быстрой вспышки хемилюминесценции (БВХЛ) и площади ее затухания (люминол-Н2О2-зависимая хемилюминесценция, люминотестер LT-01) и биохимического метода определения количества ТБК-активных веществ крови, рассчитываемых в виде тиобарбитурового числа (ТБЧ). Проанализированы различия у больных с КРР в возрасте старше 60 лет, получающих «Тамерит» в периоперационном периоде и не получающих его. Также исследовались показатели токсичности биологических сред организма больных по сорбционной способности эритроцитов (ССЭ).
Результаты и обсуждение
При исследовании ССЭ как одного из показателей, отражающих уровень эндогенной интоксикации, у больных 1-й группы получены результаты, свидетельствующие о положительном влиянии «Тамерита» на метаболические процессы в организме больных, связанные с купированием эндотоксикоза и позитивной коррекцией ОС. Больные КРР при поступлении в клинику имели повышенные показатели ССЭ (в среднем на 57,0 % выше контроля). В 1-е сутки после операции показатель ССЭ у всех больных возрастал еще более значительно, превышая показатель контроля на 79,5 %. В основной группе оперированных больных, получающих дополнительно к проводимому традиционному лечению иммуномодулятор «Тамерит», к 3-м суткам показатель ССЭ несколько снижался, превышая показатели нормы на 50,3 %, а к 10-12 суткам этот показатель практически приближался к контролю. Во 2-й наблюдаемой группе показатель ССЭ оставался высоким на всем протяжении наблюдения, превышая показатель контрольной группы в среднем на 52,0 %.
Проведенными исследованиями также было установлено, что показатели активности ферментов системы АОЗ эритроцитов были в основном снижены у всех обследованных онкологических больных. Так, активность КАТ до операции у больных КРР была снижена с 22,4 до 32,3 %, относительно показателей контрольной группы. В 1-е послеоперационные сутки проводимой интенсивной терапии отмечено дальнейшее падение активности КАТ, при этом более выраженное снижение выявлено у больных группы 2, у которых этот показатель был ниже показателей контрольной группы на 41,7 %, в то время как у больных основной группы на 36 %. На 3-и сутки отмечено повышение активности КАТ. К 12-м суткам на фоне применения «Тамерита» ее активность не только возвращалась к показателям контрольной группы, но даже превосходила ее на 33 %, что свидетельствует как о нормализации ферментного звена системы АОЗ эритроцитов и организма в целом, так и о возможной индукции синтеза фермента КАТ при участии тамерита. У больных группы 2 активность КАТ практически не изменялась в ходе лечения, и к 12-м суткам ее активность оставалась сниженной на 24,2 %.
Активность СОД у наблюдаемых больных в дооперационный период практически не отличалась от показателей контроля. В 1-е послеоперационные сутки отмечено угнетение активности СОД у больных обеих групп, причем более выражено у больных группы сравнения, у которых активность СОД оказалась ниже на 25,9 %. В дальнейшем на 3-и сутки активность СОД имела тенденцию к повышению. В последующем, к 12-м суткам у больных группы 2 показатель активности СОД возвращался к показателям дооперационного периода, а у больных группы 1 в этот период ее активность оставалась выше показателей контрольных значений в среднем на 12,5 %, что косвенно свидетельствует о возможной заместительной дисмутазной активности «Тамерита».
Учитывая полученные данные, имеющие разнонаправленный характер изменений, был изучен показатель неферментного звена системы АОЗ - уровень SH-групп эритроцитов. Данный показатель был значительно снижен в дооперационном периоде у всех наблюдаемых больных с КРР по отношению к контролю и это снижение колебалось от 35 до 39 %. У больных группы 1 показатель SH-групп эритроцитов несколько повысился к 12-м суткам, но был все-таки снижен на 25,4 %, а у больных группы сравнения, которым проводилась только традиционная терапия, этот показатель был снижен еще более - на 37,1 %.
Показатель АОА плазмы до операции у обследуемых больных был выше показателей контрольной группы на 25,5-27,1 %, что может быть связано с продуктами катаболизма, обладающими, в том числе, и антиоксидантными свойствами. В 1-е сутки после операции установлено резкое снижение АОА плазмы. Этот показатель был ниже контрольных значений на 50,5-52,3 %. На 3-и сутки в группе 1 отмечалось постепенное повышение этого показателя и АОА плазмы была ниже контроля только на 20,5 %, а к моменту выписки уже превышала показатели контроля на 17,2 %. На 3-и сутки у больных группы 2 АОА плазмы была ниже контроля на 59 %. К 12-м суткам у больных этой группы показатель АОА хоть и повышался, но не возвращался к нормальным значениям и оставался ниже показателей контроля на 24,5 % и ниже показателя основной группы на 35,5 %.
Перед операцией у всех наблюдаемых больных КРР показатели БВХЛ были снижены на 18,8-23,3 % относительно показателей контроля. Такое состояние может быть объяснено повышением антиоксидантной активности крови за счет эндогенных токсических субстанций, присутствующих в крови в больших концентрациях при опухолевой интоксикации, что было подтверждено высокими значениями эндотоксикоза и АОА крови.
После проведения операции уже в 1-е сутки показатели БВХЛ у больных группы 2 превышали контрольные значения на 18,8 %, а к 12-м суткам превышение было практически двукратным, что говорит об интенсификации реакций СРО. У больных КРР 1-й группы в 1-е послеоперационные сутки также имела место индукция реакций СРО и, как следствие, подъем показателя амплитуды БВХЛ, но на фоне применения «Тамерита» этот подъем был менее выражен, а к 3-м послеоперационным суткам показатель БВХЛ даже снижался, приближаясь к дооперационному уровню. На 12-е сутки у больных основной группы также отмечен рост показателя БВХЛ, который превышал показатель контроля на 17,1 %, что может быть связано с отменой «Тамерита», но уровень анализируемого показателя тем не менее был гораздо ниже аналогичных значений больных группы 2. При исследовании уровня СРО и степени истощенности буферной емкости системы АОЗ больных КРР в периоперационном периоде по показателю площади затухания индуцированной БВХЛ получены данные по динамике и направленности изменений, соответствующие амплитуде БВХЛ. Снижение показателя площади БВХЛ составляло 32,2-39,3 %, что свидетельствует о значительном дисбалансе в системе про-/антиоксиданты больных опухоленосителей и, как следствие, об истощении емкости системы АОЗ организма у данной категории больных. ТБЧ эритроцитов у больных КРР обеих наблюдаемых групп, отражающее уровень пероксидации клеточного звена, было повышено до операции на 90,3-98,4 % по сравнению с показателями контроля. Показатели ТБЧ плазмы, отражающие образование и накопление продуктов окислительной модификации биомолекул во внеклеточной среде организма, были также высокими. Перед операцией уровень ТБЧ плазмы был выше показателя контроля на 94,1-111,9 %. К 12-м суткам при благоприятном течении периода реконвалесценции происходило снижение показателя ТБЧ эритроцитов, но к показателям контроля он не возвращался, превышая его на 77,1 % в группе 1 и на 167,8 % в группе 2. Также оставались высокими показатели ТБЧ плазмы у обеих групп больных, но все же в основной группе этот показатель был ниже. Такие показатели ТБЧ активных продуктов свидетельствуют о значительной интенсификации реакций СРО и ПОЛ у онкологических больных на всех этапах течения опухолевого процесса и в отдаленные периоды после оперативных вмешательств, что требует применения дополнительных мер по коррекции системы про- /антиоксиданты.
Выводы
Характерная позитивная динамика развития послеоперационного периода у гериатрических больных с КРР на фоне дополнительного включения в традиционные схемы лечения «Тамеритом», описанная выше, свидетельствует о целесообразности и необходимости коррекции систем иммунной и антиоксидантной защиты у больных с выраженным ОС и эндогенной интоксикацией. Необходимо также отметить факт снижения послеоперационных осложнений, в том числе и летальных исходов у больных, получающих в периоперационном периоде тамерит, что объясняется его иммуномодулирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.
Список литературы
- Абидов М.Т., Мустафаев М.Ш., Тхазаплижева Л.В. Влияние «Тамерита» на секрецию ИЛ-1β у больных одонтогенными флегмонами // Сборник научных трудов, посвященных 75-летию основания каф. ЧЛХ и стом. ВМА им. С.М. Кирова. - СПб., 2004. - С. 11.
- Комбинированные радикальные и циторедуктивные операции в лечении распространенного рака прямой кишки / С.В. Васильев, Н.Н. Симонов, В.В. Олейник, В.В. Григорян, С.С. Ельцин, С.В. Горчаков, Д.Е. Попов, А.С. Васильев // Колопроктология. - 2007. - №4(22). - С. 32-37.
- Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А., Лихтер М.С., Еропкин П.В., Горинов А.В., Марков В.Б. Хирургическое лечение местнораспространенного колоректального рака с вовлечением мочевого пузыря // Колопроктология. - 2007. - №3(21). - С. 16-22.
- Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах (обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия. - 2000. - №2. - С. 14.
- Кампова-Полевая Е.Б. Современные возможности иммуномониторинга и иммунокоррекции в процессе лечения рака молочной железы: дис. ... д-ра. мед. наук. - М., 1989. - 400 с.
- Мустафаев Маг.Ш, Тхазаплижева Л.В. Тамерит и его влияние на количественное соотношение субпопуляций лимфоцитов у больных с флегмонами челюстно-лицевой области // материалы I Всероссийской конф. по иммунологической терапии. - Сочи, 2003. - C. 246.
- Хубезов Д.А., Огорельцев А.Ю. Эффективность механического шва при низкой передней резекции прямой кишки // Колопроктология. - 2007. - №2(20). - С. 27-30.
- Ярилин А.А. Патология иммунной системы // Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - Гл. 5 - С. 440-486.
- Han JG, Wang ZJ, Gao ZG, Xu HM, Yang ZH, Jin ML. Pelvic floor reconstruction using human acellular dermal matrix after cylindrical abdominoperineal resection // Dis Colon Rectum. - 2010 Feb. - №53(2). - Р. 219-23.
- Paquette IM, Kemp JA, Finlayson SR. Patient and hospital factors associated with use of sphincter-sparing surgery for rectal cancer // Dis Colon Rectum. - 2010 Feb. - №53(2). - Р. 115-20.
Рецензент ‒
Нагоев Б.С., д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней КБГУ.